口服避孕藥，1954年
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避孕的家庭應(yīng)用已有上千年歷史。縱觀歷史，不同的文明和文化背景下，采用大量的植物提取物、草藥、和機(jī)械設(shè)施來(lái)控制生育，當(dāng)然，按今天的標(biāo)準(zhǔn)看來(lái)絕大多數(shù)是無(wú)效的，甚至當(dāng)今社會(huì)使用的殺精劑、機(jī)械屏障和自然方法也不可靠。
有的避孕的歷史發(fā)展非常奇特，在古代，婦女通過(guò)某些劇烈運(yùn)動(dòng)使精子能夠排出。Soranus，一位2世紀(jì)希臘醫(yī)生，建議希臘婦女同房后反復(fù)跳躍七次以避孕。歐洲的婦女則采用“更可靠的方法”，醫(yī)生鼓勵(lì)她們半夜里來(lái)回推四次磨。
由于本世紀(jì)后半期的世界人口膨脹，人口的增長(zhǎng)關(guān)系到社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況，因此，控制生育的需求已從家庭擴(kuò)展到社會(huì)范疇。隨著許多政府參與生育控制計(jì)劃、女權(quán)主義者的倡導(dǎo)、以及生物醫(yī)學(xué)研究的財(cái)政投入增加，1950年開始發(fā)展口服避孕藥，然而，直到1960年早期，避孕藥才成為可靠的和可接受的效果，這導(dǎo)致本世紀(jì)最廣泛運(yùn)用的藥物產(chǎn)品之一——口服激素類避孕藥物的誕生。今天，口服避孕藥仍是最有效的、可逆的避孕方法，達(dá)到幾乎100%的有效性和極高的安全性以及具有其他重要的健康益處。
那么，如何能夠既安全又有效地避孕呢？各國(guó)科學(xué)家都開始關(guān)注并研究這一問(wèn)題。
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避孕歷史
過(guò)去，屏障避孕是最有效的避孕方式，目的是阻止精子與卵子“碰面”。二世紀(jì)時(shí)出現(xiàn)了陰道栓Pessaries，許多材質(zhì)被用來(lái)做陰道栓，如石榴漿，象或鱷魚糞與蜂蜜或樹膠的混合物。很難想象的是，放置一種所謂陰栓的困難程度，這種方形的木質(zhì)屏蔽物被雕成凹形，形狀類似門栓；一些數(shù)據(jù)表明，維多利亞時(shí)代(結(jié)束于19世紀(jì))，這種方式比較受歡迎。直到20世紀(jì)30年代，這種裝置才由于對(duì)婦女的折磨而受到斥責(zé)。避孕套，古代采用動(dòng)物組織，如羊腸、蛇皮等。有時(shí)婦女使用天然海綿避孕，塞入前先將它浸入姜汁、檸檬或煙草汁內(nèi)。口服避孕藥，在古埃及時(shí)代就已存在，婦女服用油、谷物、水果、及其他蔬菜的混合物，有時(shí)甚至是尿和其他動(dòng)物器官。Soranus建議飲用鐵匠用來(lái)冷卻金屬的水。4000多年前，中國(guó)婦女飲用汞、砒霜、或馬錢子堿來(lái)避孕。
尋找避孕藥
1938年，美國(guó)賓州州立大學(xué)的教授、化學(xué)家羅塞爾.馬克發(fā)現(xiàn)一種墨西哥野生山芋含有孕酮。為了能夠從中找到制造人工孕酮的方法，他在1940年毅然辭去了工作，專心研究這種山芋，但卻一無(wú)所獲。1947年，他不得不放棄了這項(xiàng)研究。
20世紀(jì)40年代末期，馬薩諸塞州什魯斯伯里市的伍斯特實(shí)驗(yàn)生物學(xué)基金會(huì)的研究總監(jiān)格雷戈里.平卡斯的新發(fā)明表示，如果給女性注射孕酮使其含量達(dá)到懷孕婦女體內(nèi)孕酮的水平，那么女性每月一次的排卵就會(huì)停止。
平卡斯知道他的研究已經(jīng)表明孕酮能夠阻礙卵子的排放，實(shí)現(xiàn)有效的避孕，但是當(dāng)時(shí)他把孕酮制成了注射劑形式。他認(rèn)為該產(chǎn)品要想取得銷售上的成功，就必須采用口服形式，即制成藥片。
1954年，他在波多黎各開始了實(shí)驗(yàn)。平卡斯博士和他的同事們決定研究某些激素的避孕作用。他們經(jīng)過(guò)了許多挫折和失敗，發(fā)現(xiàn)有一種叫做“炔諾由”的激素，是一種有效的婦女避孕藥。但這種藥容易產(chǎn)生副作用，會(huì)導(dǎo)致服藥婦女子宮出血。為了解決這個(gè)問(wèn)題，他們又在這種避孕藥上加進(jìn)了雌激素，5年之后，他終于獲得了成功，藥品很快進(jìn)入市場(chǎng)。
成功發(fā)明口服避孕藥
1960年，平卡斯發(fā)明的藥片通過(guò)了聯(lián)邦監(jiān)管部門的審查，希爾公司將它命名為乙炔諾酮-炔雌醇甲醚片。
對(duì)復(fù)方口服避孕藥中高效能孕激素的探索導(dǎo)致甾烷孕激素——左炔諾孕酮的問(wèn)世，但是，這種孕激素在其孕激素活性增加的同時(shí)，伴有其內(nèi)在的雄激素活性增高。為降低孕激素中的雄激素活性，可采取以下兩條途徑：一是減少避孕藥中總的孕激素劑量，結(jié)果是發(fā)展多相口服避孕藥;二是增加孕激素本身活性同時(shí)降低其雄激素活性。這樣，產(chǎn)生了新一代的孕激素，第一個(gè)市場(chǎng)化的是1981年在歐洲作為口服避孕藥成分的去氧孕烯，幾年后，另兩種甾烷孕激素——孕二烯酮和肟炔諾酮誕生。
避孕藥的歷史分兩個(gè)主要趨勢(shì)，一方面使雌激素劑量降低，另一方面開發(fā)選擇性更高的孕激素制劑以使孕激素劑量降低，同時(shí)保持其高效性，良好的周期調(diào)控，而副反應(yīng)發(fā)生率低。1)雌激素劑量減低。為了降低副反應(yīng)，口服避孕藥中雌激素的劑量從最初的每片150μg逐漸減至20-35μg，稱為低劑量避孕藥，最新的甚至只有15μg。原因如下：?有提示雌激素劑量與血栓發(fā)生有關(guān)?已顯示雌激素劑量與凝血機(jī)制的改變程度相關(guān)?許多不嚴(yán)重但卻給使用者帶來(lái)不方便的副反應(yīng)，如惡心、乳房脹痛、嘔吐，主要由雌激素引起。2)開發(fā)選擇性更高的孕激素。雌激素劑量減少的同時(shí)，孕激素的劑量也在減少，高效孕激素的產(chǎn)生使之成為可能。研究發(fā)現(xiàn)孕激素劑量與動(dòng)脈疾病發(fā)生率相關(guān)，即使是低劑量，這些老一代的孕激素仍對(duì)膽固醇LDL、HDL的平衡產(chǎn)生不良影響。以上原因?qū)е赂嗟难芯咳ラ_發(fā)新的孕激素，從而改善OC對(duì)脂代謝的影響。已證實(shí)孕激素的雄激素作用越強(qiáng)，對(duì)脂代謝的不良影響越大。
所以，避孕藥最初40年的發(fā)展主要是在提高安全性方面。降低雌激素、孕激素的量以減少副反應(yīng)，同時(shí)發(fā)展新的孕激素制劑以使總的孕激素量減低。減少雌激素劑量的原因：較高劑量的口服避孕藥引起血栓性疾病的危險(xiǎn)性增加、凝血系統(tǒng)的改變、及其他的副作用如惡心、乳房脹痛、嘔吐等。開發(fā)強(qiáng)孕激素活性及低雄激素活性的孕激素原因：雄激素活性高的避孕藥容易引發(fā)動(dòng)脈疾病。
60年代口服避孕藥問(wèn)世以來(lái)，雌激素劑量逐漸被降低，從150μg到低于50μg，甚至到15μg。已證明，與老一代孕激素配伍，雌激素成分低于30μg則不能達(dá)到安全避孕的目的，與高選擇性孕激素去氧孕烯配伍，使減少雌激素劑量成為可能。歐加農(nóng)是最早推出20μgEE(Mercilon)的復(fù)合口服避孕藥的公司，Mercilon提供了非常可靠的避孕效果、良好的調(diào)經(jīng)能力及極低的副反應(yīng)。
隨著新一代孕激素的開發(fā)研究，孕激素劑量趨向降低，目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)選擇性更高的孕激素。80年代推出選擇性最高的孕激素，歐加農(nóng)公司是第一個(gè)推出高選擇性孕激素去氧孕烯(Marvelon,1981)口服避孕藥的公司。
現(xiàn)代口服避孕藥與平卡斯的避孕藥有了很大的不同，藥劑含量降低了，只有原來(lái)的5%，而且藥品制造商在藥片里還添加了除孕酮之外的其他激素。這些避孕藥都是通過(guò)受孕所需的某些激素的釋放而發(fā)生作用的。調(diào)查證明，服用避孕藥的婦女，每年只有千分之一的人懷孕。
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