致熱原
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致熱原又稱熱原（pyrogen）系指能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質。它包括細菌性熱原、內源性高分子熱原、內源性低分子熱原及化學熱原等。這里所指的“熱原”，主要是指細菌性熱原，是某些細菌的代謝產物、細菌尸體及內毒素。致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌的產物，其次是革蘭陽性桿菌類，革蘭陽性球菌則較弱，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能產生熱原。
- 中文名:熱原
- 外文名:pyrogen
- 說 明:恒溫動物體溫異常升高的致熱物質
- 包 括:細菌性熱原、內源性高分子熱原
目錄 |
定義
熱原通常是磷脂多醇與蛋白質結合而成的復合物。磷脂多醇是復合物的活性中心，致熱作用最強。其化學組成因菌種不同而有所差異。分子量為5×104～5×105，分子量越大致熱作用也越強。
系能夠致熱的微生物的尸體及其代謝產物，即細菌的一種內毒素。革蘭氏陰性細菌、霉菌、病毒均可產生熱原。熱原最主要特性為耐熱性，其為由磷脂、脂多糖和蛋白質所組成的復合物，存在于細菌的細胞和固體膜之間。脂多糖是內毒素的主要成分，具很強的熱原活性。熱原分子量為10×105左右。熱原具耐熱性、濾過性、水溶性、不揮發性、被吸附性。當熱原被輸入人體后，約0.5h后，使人發冷寒戰、高熱、出汗、惡心、嘔吐、昏迷甚至危及生命，可于注射劑滅菌時根據其特性徹底破壞熱原。
注入人體的注射劑中含有熱原量達1μg/kg就可引起不良反應，發熱反應通常在注入1小時后出現，可使人體產生發冷、寒顫、發熱、出汗、惡心、嘔吐等癥狀，有時體溫可升至40℃以上，嚴重者甚至昏迷、虛脫，如不及時搶救，可危及生命。該現象稱為“熱原反應”。 熱原沒有多少這一概念， 《中國藥典》2005年版規定熱原檢查采用家兔法，細菌內毒素檢查采用鱟試劑法。
發熱機理
熱原——白細胞(WBC)——吞噬——白細胞崩解，釋放內源性致熱原——作用于體溫調節中樞——產熱增加、散熱減少——體溫上升
檢查方法
熱原檢查（家兔法）
由于家兔對熱原的反應與人基本相似，家兔法為各國藥典規定的檢查熱原的法定方法。 《中國藥典》2005年版規定的熱原檢查法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內，在規定時間內，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規定。
檢查結果的準確性和一致性取決于試驗動物的狀況、試驗室條件和操作的規范性。家兔法檢測內毒素的靈敏度為0.001μg/ml,試驗結果接近人體真實情況，但操作繁瑣費時，不能用于注射劑生產過程中的質量監控，且不適用于放射性藥物、腫瘤抑制劑等細胞毒性藥物制劑。
細菌內毒素檢查法（鱟試劑法）
細菌內毒素檢查法系利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭陰性菌產生的細菌內毒素，以判斷供試品中細菌內毒素的限量是否符合規定的一種方法．細菌內毒素的量用內毒素單位（EU）表示。
細菌內毒素檢查包括凝膠法和光度測定法兩種方法，前者利用鱟試劑與細菌內毒素產生凝集反應的原理來檢測或半定量內毒素，后者包括濁度法和顯色基質法，系分別利用鱟試劑與內毒素反應過程中的濁度變化及產生的凝固酶使特定底物釋放出呈色團的多少來測定內毒素。
鱟試劑法檢查內毒素的靈敏度為0.0001μg/ml,比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行，試驗費用低，結果迅速可靠，適用于注射劑生產過程中的熱原控制和家兔法不能檢測的某些細胞毒性藥物制劑，但其對革蘭陰性菌以外的內毒素不靈敏，鱟試劑法尚不能完全代替家兔法。
熱原除去方法
（一）除去藥液中熱原的方法
1、活性炭吸附法：即在配液時加入0.1-0.5%（溶液體積）的針用一級活性炭，煮沸并攪拌15分鐘，即能除去大部分熱原，而且活性炭還有脫色、助濾、除臭作用。但活性炭也會吸附部分藥液，故使用時應過量投料，但小劑量藥物不宜使用。
2、離子交換法：熱原在水溶液中帶負電，可被陰樹脂所交換，但樹脂易飽和，須經常再生。
3、凝膠過濾法：凝膠為一分子篩，利用熱原與藥物分子量的差異，將兩者分開。但當兩者分子量相差不大時，不宜使用。
4、超濾法：超濾膜的膜孔僅為3.0-15nm，故可有效去除藥液中的細菌與熱原。
（二）除去器具上熱原的方法
1、酸堿法：因熱原能被強酸、強堿或強氧化劑等破壞，所以玻璃容器、用具及輸液瓶等均可使用重鉻酸鉀硫酸清潔液浸泡以破壞熱原。
2、高溫法：注射用針頭、針筒及玻璃器皿等，先洗滌潔凈烘干后，再在180℃加熱2小時或250℃加熱30分鐘以上處理破壞熱原。
（三）除去溶媒中熱原的方法
1、蒸餾法：利用熱原的不揮發性來制備注射用水，但熱原又具有水溶性，所以蒸餾器要有隔沫裝置，擋住霧滴的通過，避免熱原進入蒸餾水中。
2、反滲透法：用醋酸纖維素膜和聚酰胺膜制備注射用水可除去熱原，與蒸餾法相比，具有節約熱能和冷卻水的優點。
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