藥理學/抗瘧藥

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抗瘧藥（antimalarial drugs）是防治瘧疾的重要手段。現有抗瘧藥中尚無一種能對瘧原蟲生活史的各個環節都有殺滅作用。因此，必須了解各種抗瘧藥對瘧原蟲生活史的不同環節的作用，以便根據不同目的正確選擇藥物。

一、瘧原蟲的生活史和抗瘧藥的作用環節

使人致病的瘧原蟲主要有三種：惡性瘧、間日瘧和三日瘧。后二者又稱良性瘧。

瘧原蟲的生活史可分為雌按蚊體內的有性生殖階段和人體內的無性生殖階段（見圖45-1）。

圖45－1 瘧原蟲生活史和各類抗瘧藥的作用部位

1．人體內的無性生殖階段可分為以下各期：

（1）原發性紅細胞外期：受感染按蚊叮咬人時，將其唾液中的子孢子輸入人體。要30分鐘內子孢子即侵入肝細胞中開始其紅細胞前期發育和裂體增殖。經過10～14天，生成大量裂殖子。此期不發生癥狀，為瘧疾的潛伏期。對此期有殺滅作用的藥物，如乙胺嘧啶，可起病因預防作用。

（2）紅細胞內期：原發性紅細胞外期在肝細胞內生成的大量裂殖子破壞肝細胞而進入血液，侵入紅細胞，經滋養體發育成裂殖體，并破壞紅細胞，釋放出大量裂殖子及其代謝產物，再加上紅細胞破壞產生的大量變性蛋白，至一定程度，刺激機體，引起寒戰、高熱等癥狀。從紅細胞內逸出的裂殖子又復進入紅細胞進行發育。如此周而復始，每完成一個無性生殖周期，引起一次癥狀發作。不同種的瘧原蟲完成無性生殖周期所需時間不同：惡性瘧36～48小時，間日瘧48小時，三日瘧72小時。對此期瘧原蟲有殺滅作用的藥物，如氯喹、奎寧、青蒿素等，有控制癥狀發作和癥狀抑制性預防作用。

（3）繼發性紅細胞外期：間日瘧原蟲在進行紅細胞內期無性生殖時，在肝細胞內仍有瘧原蟲生長、發育。此時肝細胞內瘧原蟲的來源尚無定論。有認為來源于原發性紅細胞外期生成的裂殖子。但近又證明，間日瘧原蟲的子孢子在遺傳學上有不同的兩個型，即速發型子孢子和遲發型子孢子。它們同時進入肝細胞，速發型子孢子完成原發性紅細胞外期后，即全部由肝細胞釋放，進入紅細胞內期。而遲發型子孢子則在相當長的時間內處于休眠狀態（稱休眠子），然后才開始并完成其紅細胞外期裂體增殖，并向血液釋放裂殖子，引起間日瘧復發。能殺滅繼發性紅細胞外期的藥物，如伯氨喹，對間日瘧有根治（阻止復發）作用。惡性瘧和三日瘧原蟲無繼發性紅細胞外期，故無須用藥進行根治。

2．雌按蚊體內的有性生殖階段紅細胞內期瘧原蟲一方面不斷進行裂體增殖，同時也產生雌、雄配子體。按蚊在吸入血時，雌、雄配子體隨血液進入蚊體。二者結合成合子，進一步發育產生子孢子，移行至唾液腺內，成為感染人的直接傳染源。能抑制雌、雄配子體在蚊體內發育的藥物，如乙胺嘧啶，則有控制瘧疾傳播和流行的作用。

二、瘧原蟲的耐藥性

當前防治瘧疾所遇到的最大困難是惡性瘧原蟲對抗瘧藥，特別是對氯喹，其次是對奎寧、乙胺嘧啶等產生耐藥性。而且耐氯喹的蟲株常對乙胺嘧啶和周效磺胺等有交叉耐藥性。惡性瘧是流行最廣、對人類危害性最大的一種疾病。因此亟需尋找新型抗瘧藥。近國外報道鈣拮抗藥（包括粉防己堿）與氯喹合用，能部分恢復瘧原蟲對氯喹的敏感性。