臨床生物化學(xué)/非線性動力學(xué)

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臨床生物化學(xué)

治療藥物監(jiān)測
- 藥代動力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用
  - 藥動學(xué)模型
  - 單室模型一級消除動力學(xué)
  - 二室模型一級消除動力學(xué)
  - 非線性動力學(xué)

在消除動力學(xué)模型中已介紹，當(dāng)體內(nèi)藥量（血藥濃度）超過機(jī)體最大消除能力時，將為恒量消除的零級動力學(xué)，而藥量（血藥濃度）降至最大消除能力以下，將轉(zhuǎn)化為恒比消除的一級動力學(xué)（圖9-11）。這種存在動力學(xué)轉(zhuǎn)換的情況下，藥物的消除不能用一種統(tǒng)一簡單的線性過程描述，故稱非線性動力學(xué)（nonlinearpharmacokinetics）消除。若某藥使用的劑量能使其在體內(nèi)的消除由一級動力學(xué)轉(zhuǎn)為零級，繼續(xù)使用該劑量，血藥濃度將會出現(xiàn)持續(xù)上升，而不能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。對于安全范圍狹窄的藥物出現(xiàn)這種情況，是十分危險的。在需進(jìn)行TDM的藥物中，苯妥英鈉、氨茶堿等在常用治療劑量下就存在這種情況。

造成這種藥動學(xué)方式轉(zhuǎn)化的原因，主要是體內(nèi)藥量（血藥濃度）超過了機(jī)體生物轉(zhuǎn)化酶系的最大催化能力，即出現(xiàn)了飽和代謝，故亦常用描述酶促反應(yīng)動力學(xué)的米氏方程表達(dá)非線性動力學(xué)消除的速率，即

式中V_m為最大消除速率，K_m為米氏常數(shù)，相當(dāng)于恰可產(chǎn)生V_m/2時的藥物濃度。當(dāng)C＜＜K_m時，式(26)可變?yōu)?/p>

dc/dt=VmKm,令0k=Vmdc/kmdt,則dc/dt=-kC

此即前面已介紹的典型一級消除動力學(xué)微分表達(dá)式。而當(dāng)C＞＞K_m時，式(26)可寫作

dC/dt=-Vm

上式為典型的零級消除動力學(xué)微分表達(dá)式。

由式(26)可推導(dǎo)得非線性動力學(xué)消除時的有關(guān)藥動學(xué)參數(shù)計算公式：

非線性動力學(xué)消除血藥濃度-時間關(guān)系示意圖

圖9-11 非線性動力學(xué)消除血藥濃度-時間關(guān)系示意圖

從上述各式中可看出，非線性消除動力學(xué)藥物的多數(shù)參數(shù)均為隨藥物濃度而變化的變量，并非常數(shù)。在非線性動力學(xué)消除的藥物TDM工作中，V_m和K_m是兩個十分有用的基本常數(shù)。必須注意的是，在藥物體內(nèi)過程中，生物轉(zhuǎn)化能力影響因素多，個體差異尤為顯著，因此V_m和K_m個體差異大。在應(yīng)用這兩個參數(shù)的群體均值制定的劑量方案，往往不能達(dá)到預(yù)期效果。對于需長期用藥或完全范圍窄的藥物，按下面方法確定具體個體的V_m和K_m值實(shí)屬必要。

不同時點(diǎn)取血測定血藥濃度，依次求得相鄰時點(diǎn)血藥濃度及時間差值△C和△t。將式(26)中的dC/dt視做△C/△t，即消除速率V，而以相應(yīng)兩時點(diǎn)血藥濃度均值C作為產(chǎn)生相應(yīng)速率改變的濃度，分別代入式(26)，并取倒數(shù)整理得：

式(27)為1/V隨1/C變化的直線方程（圖9-12）。該直線與縱軸交點(diǎn)為1/V_m，斜率為V_m/K_m，故可分別求出V_m和K_m。

雙倒數(shù)法求算非線性動力學(xué)消除的Vm和Km示意圖

圖9-12 雙倒數(shù)法求算非線性動力學(xué)消除的Vm和Km示意圖

根據(jù)非線性動力學(xué)消除的特點(diǎn)，多劑用藥時，只有當(dāng)藥物進(jìn)入體內(nèi)的速率R（量/d）恰與藥物自體內(nèi)的消除速率相等時，才有可能達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度C_ss。借用式(26)可得

R＝Vm.Cm/Km+Cm式(28)

由此可得C_ss＝Km.R/Vm-R式(29)

由上兩式可計算出非線性動力學(xué)消除的藥物，欲達(dá)某穩(wěn)態(tài)濃度所需的用藥速率（每日用藥量），或按某速率用藥時所能達(dá)到的穩(wěn)態(tài)濃度，在這類藥物的TDM工作中極為有用。從式(28)、(29)中也可看出，V_m和K_m是必須首先求算出的基礎(chǔ)。