從頭合成
| A+醫(yī)學(xué)百科 >> 從頭合成 |
從頭合成（denovo synthesis）：生物體內(nèi)用簡(jiǎn)單的前體物質(zhì)合成生物分子的途徑，例如核苷酸的從頭合成。
體內(nèi)嘌呤核苷酸的合成有兩條途徑：①利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料合成嘌呤核苷酸的過(guò)程,稱(chēng)為從頭合成途徑(denovo synthesis)，是體內(nèi)的主要合成途徑。②利用體內(nèi)游離嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)簡(jiǎn)單反應(yīng)過(guò)程生成嘌呤核苷酸的過(guò)程，稱(chēng)重新利用(或補(bǔ)救合成)途徑(salvage pathway)。在部分組織如腦、骨髓中只能通過(guò)此途徑合成核苷酸。
嘌呤核苷酸的從頭合成
早在1948年，Buchanan等采用同位素標(biāo)記不同化合物喂養(yǎng)鴿子，并測(cè)定排出的尿酸中標(biāo)記原子的位置的同位素示蹤技術(shù)，證實(shí)合成嘌呤的前身物為：氨基酸(甘氨酸、天門(mén)冬氨酸、和谷氨酰胺)、CO2和一碳單位(N10甲酰FH4，N、N10-甲炔FH4）。
隨后，由Buchanan和Greenberg等進(jìn)一步搞清了嘌呤核苷酸的合成過(guò)程。出人意料的是，體內(nèi)嘌呤核苷酸的合成并非先合成嘌呤堿基，然后再與核糖及磷酸結(jié)合，而是在磷酸核糖的基礎(chǔ)上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的從頭合成主要在胞液中進(jìn)行，可分為兩個(gè)階段：首先合成次黃嘌呤核苷酸(inosine monophosphate IMP)；然后通過(guò)不同途徑分別生成AMP和GMP。下面分步介紹嘌呤核苷酸的合成過(guò)程。
1.IMP的合成：IMP的合成包括11步反應(yīng)：
（見(jiàn)圖）
(1)5-磷酸核糖的活化：嘌呤核苷酸合成的起始物為α-D-核糖－5-磷酸，是磷酸戊糖途徑代謝產(chǎn)物。嘌呤核苷酸生物合成的第一步是由磷酸戊糖焦磷酸激酶(ribose phosphate pyrophosphohinase)催化，與ATP反應(yīng)生成5-磷酸核糖－α-焦磷酸(5-phosphorlbosylα-pyrophosphate PRPP)。此反應(yīng)中ATP的焦磷酸根直接轉(zhuǎn)移到5-磷酸核糖C1位上。PRPP同時(shí)也是嘧啶核苷酸及組氨酸、色氨酸合成的前體。因此，磷酸戊糖焦磷酸激酶是多種生物合成過(guò)程的重要酶，此酶為一變構(gòu)酶，受多種代謝產(chǎn)物的變構(gòu)調(diào)節(jié)。如PPi和2，3-DPG為其變構(gòu)激活劑。ADP和GDP為變構(gòu)抑制劑。
(2)獲得嘌呤的N9原子：由磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶(amidophosphoribosyl transterase)催化，谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP的焦磷酸基團(tuán)，形成β-5-磷酸核糖胺(β-5-phosphoribasylamine PRA)。此步反應(yīng)由焦磷酸的水解供能，是嘌呤合成的限速步驟。酰胺轉(zhuǎn)移酶為限速酶，受嘌呤核苷酸的反饋抑制。
(3)獲得嘌呤C4、C5和N7原子：由甘氨酰胺核苷酸合成酶(glycinamide ribotide synthetase)催化甘氨酸與PRA縮合，生成甘氨酰胺核苷酸(glycinamide ribotide,GAR)。由ATP水解供能。此步反應(yīng)為可逆反應(yīng)，是合成過(guò)程中唯一可同時(shí)獲得多個(gè)原子的反應(yīng)。
(4)獲得嘌呤C8原子：GAR的自由α-氨基甲酰化生成甲酰甘氨酰胺核苷酸(formylglycinamide ribotide FGAR)。由N10-甲酰-FH4提供甲酰基。催化此反應(yīng)的酶為GAR甲酰轉(zhuǎn)移酶(GAR transtormylase)。
(5)獲得嘌呤的N3原子：第二個(gè)谷氨酰胺的酰胺基轉(zhuǎn)移到正在生成的嘌呤環(huán)上，生成甲酰甘氨脒核苷酸(formylglycinamidine ribotide,FGAM)。此反應(yīng)為耗能反應(yīng)，由ATP水解生成ADP＋Pi，供能。
(6)嘌呤咪唑環(huán)的形成：FGAM經(jīng)過(guò)耗能的分子內(nèi)重排，環(huán)化生成5-氨基咪唑核苷酸(5-aminoimidazole ribotide,AIR)。
(7)獲得嘌呤C6原子：C6原子由CO2提供，由AIR羧化酶(AIR carboxylase)催化生成羧基氨基咪唑核苷酸(carboxyamino imidazole ribotide,CAIR)。
(8)獲得N1原子：由天門(mén)冬氨酸與AIR縮合反應(yīng)，生成5-氨基咪唑－4-(N-琥珀酰胺)核苷酸(5-aminoimidazole－4-(N-succinylocarboxamide) ribotide,SACAIR)。此反應(yīng)與(3)步相似，由ATP水解供能。
(9)去除延胡索酸：SACAIR在SACAIR甲酰轉(zhuǎn)移酶催化下脫去延胡索酸生成5-氨基咪唑－4-甲酰胺核苷酸(5-aminoimidazole－4-carboxamide ribotide,AICAR)。(8)、(9)兩步反應(yīng)與尿素循環(huán)中精氨酸生成鳥(niǎo)氨酸的反應(yīng)相似。
(10)獲得C2：嘌呤環(huán)的最后一個(gè)C原子由N10-甲酰－FH4提供，由AICAR甲酰轉(zhuǎn)移酶催化AICAR甲酰化生成5-甲酰胺基咪唑－4-甲酰胺核苷酸(5-formaminoimidazole－4carboxyamideribotide,FAICAR)。
(11)環(huán)化生成IMP：FAICAR脫水環(huán)化生成 IMP。與反應(yīng)(6)相反，此環(huán)化反應(yīng)無(wú)需ATP供能。
2.由IMP生成AMP和GMP
上述反應(yīng)生成的IMP并不堆積在細(xì)胞內(nèi)，而是迅速轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMP。AMP與IMP的差別僅是6位酮基被氨基取代。此反應(yīng)由兩步反應(yīng)完成。(1)天門(mén)冬氨酸的氨基與IMP相連生成腺苷酸代琥珀酸(adenylosuccinate)，由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化，GTP水解供能。(2)在腺苷酸代琥珀酸裂解酶作用下脫去延胡索酸生成AMP。
GMP的生成也由二步反應(yīng)完成。(1)IMP由IMP脫氫酶催化，以NAD＋為受氫體，氧化生成黃嘌呤核苷酸(xanthosine monophosphate,XMP)。(2)谷氨酰胺提供酰胺基取代XMP中C2上的氧生成GMP，此反應(yīng)由GMP合成酶催化，由ATP水解供能。
要參與核酸的合成。一磷酸核苷必須先轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿岷塑赵龠M(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)槿姿岷塑铡６姿岷塑沼蓧A基特異的核苷一磷酸激酶(nucleoside monophosphate kinase)催化，由相應(yīng)一磷酸核苷生成。例如腺苷激酶催化AMP磷酸化生成ADP
二磷酸核苷激酶對(duì)底物的堿基及戊糖(核糖或脫氧核糖)均無(wú)特異性。此酶催化反應(yīng)系通過(guò)“乒乓反應(yīng)”，即底物NTP使酶分子的組氨酶殘基磷酸化，進(jìn)而催化底物NDP的磷酸化。反應(yīng)△G≈0，為可逆反應(yīng)。
4.嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)
從頭合成是體內(nèi)合成嘌呤核苷酸的主要途徑。但此過(guò)程要消耗氨基酸及ATP。機(jī)體對(duì)合成速度有著精細(xì)的調(diào)節(jié)。在大多數(shù)細(xì)胞中，分別調(diào)節(jié)IMP，ATP和GTP的合成，不僅調(diào)節(jié)嘌呤核苷酸的總量，而且使ATP和GTP的水平保持相對(duì)平衡。
IMP途徑的調(diào)節(jié)主要在合成的前二步反應(yīng)，即催化PRPP和PRA的生成。核糖磷酸焦磷酸激酶受ADP和GDP的反饋抑制。磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶受到ATP、ADP、AMP及GTP、GDP、GMP的反饋抑制。ATP、ADP和AMP結(jié)合酶的一個(gè)抑制位點(diǎn)，而GTP、GDP和GMP結(jié)合另一抑制位點(diǎn)。因此，IMP的生成速率受腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的獨(dú)立和協(xié)同調(diào)節(jié)。此外，PRPP可變構(gòu)激活磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶。
第二水平的調(diào)節(jié)作用于IMP向AMP和GMP轉(zhuǎn)變過(guò)程。GMP反饋抑制IMP向XMP轉(zhuǎn)變，AMP則反饋抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岽晁幔瑥亩勒蛇^(guò)多AMP和GMP。此外，腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的合成是平衡。GTP加速I(mǎi)MP向AMP轉(zhuǎn)變，而ATP則可促進(jìn)GMP的生成，這樣使腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的水平保持相對(duì)平衡，以滿足核酸合成的需要。
| 關(guān)于“從頭合成”的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無(wú)留言 | |
| 添加留言 | |