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同源（異型）框homeobox

定義：核苷的簡(jiǎn)短延伸，這種核苷的堿基序列實(shí)質(zhì)上在所有基因中都是相同的。這種現(xiàn)象在許多生物體，如從果蠅到人類中都能發(fā)現(xiàn)。在果蠅中，同源（異型）框能確定特定基因在發(fā)育過程中何時(shí)表達(dá)。

同源異形盒（homeobox）是同源異形基因中都具有的保守基序。同源異形基因（homeotic gene，hox）。由于這類基因含有同源異形盒，所以又稱為同源異形框（盒）基因（homeobox genes，Hox）。

控制果蠅發(fā)育的3組基因：母體基因，分節(jié)基因和同源異形基因。其中的一組調(diào)節(jié)另外兩個(gè)中的一組基因和編碼結(jié)構(gòu)基因的靶基因。調(diào)節(jié)基因之間的相互作用是通過分析其它基因發(fā)生突變時(shí)相應(yīng)基因的表達(dá)改變來確定的。但目前只鑒別出少數(shù)幾個(gè)結(jié)構(gòu)靶基因，3組調(diào)節(jié)基因作用在靶上，使得身體的各部分產(chǎn)生分化。

分節(jié)基因編碼的蛋白調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，3個(gè)裂缺座位（hb,kr,kni）基因含有鋅指模體。在轉(zhuǎn)錄因子TF和SP1中的模體是負(fù)責(zé)和DNA連接。裂缺基因中其它座位的產(chǎn)物也有DNA-結(jié)合模體；giant編碼的蛋白具有氨基酸拉鏈模體；而tailless編碼的蛋白與類固醇受體相似。這表明裂缺基因的一般功能是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。

在很多同源異形基因和分節(jié)基因中發(fā)現(xiàn)了保守的模體。普遍的模體是同源異形盒，它是位于各種分節(jié)基因和同源異形座位轉(zhuǎn)達(dá)錄單位3＇端附近的180bp的區(qū)域。此序列是開放讀框的一部分。在這個(gè)序列中密碼子的第三個(gè)堿基常發(fā)性改變。同源異形盒的大小及序列都是固定不變的。約有40個(gè)基因含有同源異形盒，而且這些基因幾乎都和發(fā)育調(diào)節(jié)有關(guān)（同源異形盒是通過它在同源異形基因中超優(yōu)勢(shì)度（predominance）而首先被鑒別出來的，因此而得名）。由同源異形盒編碼的蛋白序列稱之為同源結(jié)構(gòu)域（homrodomain）。

果蠅的同源結(jié)構(gòu)域分成為幾組，主要是由BX-C/ANT-C復(fù)盒座位中同源異形基因組成。它們被稱為觸角足組。它們的同源結(jié)構(gòu)域具有70-80%的保守性，通常是存在于蛋白質(zhì)的C端。在相關(guān)的engrailed和invected基因中發(fā)現(xiàn)了特殊序列，它和觸角足組只有45%的同源性。其它類型的同源異形結(jié)構(gòu)區(qū)序列存在于2～4個(gè)基因中。

在果蠅中很多含有同源異形盒的基因組成了基因族。在BX-C基因簇中有3個(gè)同源異形基因具有同源異形盒。在ANT-C復(fù)合座位中含有一組5個(gè)帶有同源異形盒的同源異形基因，和4個(gè)也會(huì)有同源異形盒的其它基因。在BX-C和ANT-C中的同源異形基因有時(shí)也用HOM-C（homeotic-complex）基因來表示。

在前-后軸上HOM-C的功能是什么呢？據(jù)推測(cè)同源異形結(jié)構(gòu)區(qū)上帶有不同的氨基酸序列可以識(shí)別DNA上不同的靶序列。將不同的蛋白之間交換它們的同源異形結(jié)構(gòu)區(qū)，這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明這些蛋白主要的特異部分就在干同源異形結(jié)構(gòu)區(qū)。但它們與特異的DNA靶位點(diǎn)的結(jié)合能力并不能表明它們的特點(diǎn)。例如，這些蛋白中的某一些在前后呼應(yīng)中要么能激活轉(zhuǎn)錄，要么能抑制轉(zhuǎn)錄，它們的活性依賴于另一套能結(jié)合DNA，而卻不識(shí)別DNA的蛋白。在這一組基因中密切相關(guān)的一些成員的同源結(jié)構(gòu)區(qū)之間的相似性表明它們能識(shí)別靶位點(diǎn)的重疊模式。這樣為組合效應(yīng)開劈了一條途經(jīng)，使帶有相關(guān)同源異形結(jié)構(gòu)域的蛋白之間就能像依賴質(zhì)量差異一樣依賴于數(shù)量，對(duì)同一位點(diǎn)，進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)。在有的情況下，不同的同源異形蛋白識(shí)別DNA上相同的靶位點(diǎn)，這也提出了有關(guān)它作用特異性的難題；估計(jì)DNA結(jié)合位點(diǎn)上仍存在著微小的差異或者存在著相互作用，例如蛋白質(zhì)之間的相互作用。

同源異形盒模體在進(jìn)化中廣泛存在。其重要意義是通過同源異形盒探針與很多真核的基因組進(jìn)行雜交而獲得。在蛙，小鼠和人的DNA都發(fā)現(xiàn)同源異形盒的存在。在蛙和哺乳動(dòng)物基因在胚胎發(fā)生的早期表達(dá)增強(qiáng)了與果蠅一些基因的平行關(guān)系，表明可能這些會(huì)有同源異形的基因與各種生物胚胎發(fā)育中基因調(diào)節(jié)有關(guān)。

在哺乳動(dòng)物（可能所有動(dòng)物）中那些與HOM-C組相關(guān)的基因都具有一個(gè)顯著的特點(diǎn)：它們像BX-C/ANT-C復(fù)合座位一樣組成基因簇。其中單個(gè)的哺乳動(dòng)物的基因稱為Hox基因，其基因簇可達(dá)20-100kb，含有的基因可多達(dá)10個(gè)。4個(gè)Hox家族，基因含有同源異形盒，它們?cè)谛∈蠛腿祟惖幕蚪M中被描敘。

通過比較同源異形盒的序列表明哺乳動(dòng)物中Hox基的排列和果蠅的同源基因是一致的。如HoxA4和HoxB4與Dfd最相關(guān)。當(dāng)哺乳動(dòng)物的Hox基因簇和果蠅的同源異形盒基因簇的關(guān)系確定之后，人們就能識(shí)別一系列與ANT-C和BX-C基因簇相關(guān)的基因。哺乳動(dòng)物Hox基因1～9組已被確定和ANT-C 和BX-C座位的序列相一致。10～13組是通過串聯(lián)重復(fù)產(chǎn)生的，與9組產(chǎn)生差異。在每一個(gè)基因簇中的相應(yīng)座位有時(shí)稱為平行進(jìn)化同源基因（paralogs），例如HoxA4和HoxB4就是平等進(jìn)化同源基因。若果蠅和哺乳動(dòng)物某一點(diǎn)上產(chǎn)生分歧的話，那么果蠅就可能存在只有單個(gè)的復(fù)合座位于，（如ANT-C和BX-C不同源）而復(fù)合座位含有的各基因都限定了前后極性。文昌魚（Amphioxus）其進(jìn)化路線是和脊椎動(dòng)物平行的。這種生物有單個(gè)的Hox基因簇，含有平行進(jìn)化同源基因組中的一個(gè)成員；是原始基因簇的典型。在進(jìn)化中果蠅的這些基因分成為兩個(gè)基因簇，而哺乳動(dòng) 物整個(gè)一組基因發(fā)生了重復(fù)，在重復(fù)之后個(gè)別成員從各個(gè)復(fù)合座位中丟失了。

這些基因在小鼠和果蠅中的排列和空間表達(dá)的方式都表現(xiàn)出平行性。在Hox基因簇中的基因在胚胎中表達(dá)方式是兩者在基因組中的組成呈對(duì)應(yīng)的。這樣一來產(chǎn)生了一種很大的可能性，即基因簇不僅分擔(dān)了共同的進(jìn)化，而且在基因組的組成與果蠅，小鼠空間表達(dá)的相關(guān)性中維持了相同的功能，在同源基因之間還存在著某些一致性。小鼠的Hox D4 或HoxB6在果蠅中的異位表達(dá)產(chǎn)生的同源異形轉(zhuǎn)化與Dfd或Antp的同源異形表達(dá)的結(jié)果完全相同。從而證實(shí)對(duì)二者關(guān)系的推論。由于小鼠和果蠅蛋白之間的同源性，結(jié)果使它們保持了幾乎是它們所特有的異形結(jié)構(gòu)域，這就加強(qiáng)了這樣的觀點(diǎn)，即結(jié)構(gòu)域決定特異性。

Hox基因很小，但具有大量的蛋白編碼單位。小鼠的HoxB基因簇長(zhǎng)120kb 左右，含9個(gè)基因。基因組中的的位置和胚胎中表達(dá)兩者之間的連接與果蠅中的情況相類似，但前面只描敘了基因的本身；現(xiàn)在尚沒有掌握有關(guān)順式-作用位點(diǎn)的信息。這是因?yàn)樵诩棺祫?dòng)物中通過各種突變來得出結(jié)論是十分困難的。但已發(fā)現(xiàn)控制Hox 基因僅通過上游區(qū)域的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子。這還要得看是否廣泛地存在著突變基因的副本，是否存在果蠅同源異形基因的復(fù)合控區(qū)。

在果蠅中每個(gè)基因都是唯一的，但在脊椎動(dòng)物中基因簇的重復(fù)使多基因（平等進(jìn)化同源基因）具有相同或十分相似的表達(dá)模式。若平行進(jìn)化同源基因有冗余或部分的冗余功能，那么缺乏一種產(chǎn)物至少可以被另一個(gè)基因簇相應(yīng)基因產(chǎn)物所代替，因此突變的效應(yīng)也就可減少到最小的程度。

小鼠中的Hox基因通過重排也可被破壞而導(dǎo)致隱性致死。在頭部和胸部的結(jié)構(gòu)變異體中HoxA1和HoxA表達(dá)缺陷。不是在所有結(jié)構(gòu)中突變基因都錯(cuò)誤表達(dá)，表明確實(shí)存在功能的冗余性。即1組或3組的Hox基因能彌補(bǔ)某些組織，缺乏HoxA基因而不是所有其它組織對(duì)HoxA基因的缺乏。

在小鼠中同樣的突變能引起同源異形轉(zhuǎn)化，但要比果蠅中少。例如HoxC8的缺失使某些骨節(jié)出現(xiàn)前部骨節(jié)的表型。這還要看此是否是一般規(guī)律。

Hox基因的異位表達(dá)已成功地用于論證，這些基因能使一些體節(jié)的特征發(fā)生相應(yīng)的轉(zhuǎn)化。最常見的是果蠅的前部體節(jié)出現(xiàn)了后部體節(jié)的表型。其實(shí)同源異型基因的表達(dá)是加上了附加信息。這些附加信息控制了后部體節(jié)的特征。在小鼠中也獲得了相似的效應(yīng)。但模式不完全一致。

這些清楚表明Hox基因與果蠅決定前后軸發(fā)育模式的基因簇很相似。可能存在著Hox基因表達(dá)的組合密碼子或者可能在平行進(jìn)化同源基因之間功能冗余的程度不同。但目前尚未能提出它們?cè)跊Q定方式中所引起作用的模型。

Hox基因座位結(jié)構(gòu)仍難以解釋以什么基因簇基因組的位置與胚胎的表達(dá)相一致？在進(jìn)化中是如何維持下來的？一種解釋是基因表達(dá)的全面控制使得一個(gè)基因只有在基因簇中才能適當(dāng)?shù)乇磉_(dá)。但這并不真實(shí)，至少在個(gè)別情況中一些基因可從基因簇中取消掉。分析了啟動(dòng)子區(qū)，表明Hox基因可受控于一系列的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子元件，啟動(dòng)子和增強(qiáng)子控制了整個(gè)的表達(dá)模式。通常這些元件是在轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)的上游區(qū)域。例如HoxB4能在含有這些元件的質(zhì)粒中表達(dá)，并可以制備轉(zhuǎn)基因鼠，但為什么在進(jìn)化壓力下在一個(gè)有序列的基因簇中保留著一些基因呢？一種可能是一個(gè)基因的增強(qiáng)子可能被埋入在另一個(gè)基因內(nèi)。我們可以將一個(gè)基因易位別處時(shí)，看它是否有功能來加以判斷它是否屬于這種情況，若它含有相鄰基因的調(diào)節(jié)元件的話，那么它被取消將影響到其它基因的表達(dá)。

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