獲得性循環(huán)抗凝物質(zhì)增多癥
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獲得性循環(huán)抗凝物質(zhì)增多癥是一種獲得性的凝血因子抑制物，可直接作用于一種特異性凝血因子而影響。血液的凝固性，引起出血傾向。
目錄 |
獲得性循環(huán)抗凝物質(zhì)增多癥的病因
(一)發(fā)病原因
1.部分血友病A患者，由于遺傳性因子Ⅷ缺乏，臨床上替代療法而反復(fù)多次輸注新鮮血漿、全血、冷凍血漿或抗血友病球蛋白濃縮制劑，由于類(lèi)似異體抗原的作用，產(chǎn)生了針對(duì)因子Ⅷ的抗體。
2.健康婦女在妊娠期間出現(xiàn)因子Ⅷ抑制物，或者產(chǎn)后數(shù)天至數(shù)年出現(xiàn)抑制物，常見(jiàn)是產(chǎn)后2～4個(gè)月出現(xiàn)，可能是自身免疫所致。
3.某些健康老年人自發(fā)產(chǎn)生因子Ⅷ抑制物，男女均可發(fā)病，機(jī)制未明。
4.風(fēng)濕病系列如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他免疫相關(guān)疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、支氣管哮喘、藥物過(guò)敏等，在患病過(guò)程中出現(xiàn)因子Ⅷ抑制物。此外，血管性血友病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、異常球蛋白血癥、淋巴瘤、糖尿病患者可出現(xiàn)因子ⅧR：WF抑制物。
因子Ⅷ抑制物為一種抗體，絕大多數(shù)為IgG，個(gè)別為IgM，亦有二者混合存在。IgG通常為X輕鏈(即IgGX強(qiáng)型)多見(jiàn)，也有X和人型鏈混合型。個(gè)別患者的因子Ⅷ抑制物為IgG重鏈型，根據(jù)免疫球蛋白的抗原性及雙硫鍵的數(shù)目，大多數(shù)歸類(lèi)于IgG4亞型，也有IGg4和IgG1混合型，IgG4和IgG2混合型。
5.因子Ⅸ抑制物 少數(shù)血友病B患者，由于遺傳性因子Ⅸ缺乏，臨床治療上反復(fù)輸注血漿因子Ⅸ濃縮劑后出現(xiàn)因子Ⅸ抑制物。用Cohn分級(jí)分離法測(cè)定此抑制物為γ球蛋白，用免疫中和法測(cè)定大部分為IgG，少量為IgG4人型。
6.因子Ⅴ抑制物 本病較少見(jiàn)。曾見(jiàn)于外科手術(shù)后、鏈霉素治療及健康人，也有發(fā)生于遺傳性因子Ⅴ缺乏癥的患者。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.免疫因素 據(jù)Allain等的研究，血友病A發(fā)生因子Ⅷ抑制物的免疫反應(yīng)有兩種：其一為“高反應(yīng)者”(hish responder)，其特征為接受異體因子Ⅷ之后，即可發(fā)生高滴度超過(guò)10 Bethesda單位(BU)］抑制物，如果不再輸注因子Ⅷ，則抑制物常常經(jīng)過(guò)一段時(shí)間之后慢慢減低;若再次給予因子Ⅷ即可在5～7天后發(fā)生抑制物，這類(lèi)高反應(yīng)者約占血友病A伴有抑制物病例的75%。另一種為“低反應(yīng)者”，在替代治療后所發(fā)生的抑制物滴度較低(約在5BU以下)，并非每次接受因子Ⅷ之后均發(fā)生抑制物。另有人報(bào)道少數(shù)患者可由原來(lái)低反應(yīng)者轉(zhuǎn)變?yōu)楦叻磻?yīng)者。關(guān)于血友病A因子Ⅷ抑制物形成的主要免疫原決定因素，可能在免疫球蛋白的重鏈和輕鏈亞單位。
2.抑制物的特性 目前研究較多的為免疫生物化學(xué)方法。血友病A因子Ⅷ抑制物絕大多數(shù)是多克隆IgG;少數(shù)為IgM或IgA，或同時(shí)與IgG并存。另有少數(shù)與因子Ⅷ有高度親和力的免疫球蛋白——IgG4。目前認(rèn)為IgG4的特征是與慢性抗原刺激的免疫反應(yīng)有關(guān);IgG4是單價(jià)抗體，可以滅活凝血因子而不產(chǎn)生抗原抗體沉淀，也不固定補(bǔ)體成分，但可能抑制內(nèi)生性因子Ⅷ和外源性因子Ⅷ，故不發(fā)生腎臟和血管的并發(fā)病。另有部分患者抑制物為IgG4伴有IgG1，偶有IgG3為主的抑制物。個(gè)別產(chǎn)后婦女的因子Ⅷ抑制物主要為IgM，后來(lái)演化為IgG型，其機(jī)制未明。歸納起來(lái)：大多數(shù)抗因子Ⅷ異型抗體多限于輕鏈的κ型，而自身抗體多為輕鏈異質(zhì)性成分。
根據(jù)Gawry和Hoyer的實(shí)驗(yàn)研究，抑制物對(duì)因子Ⅷ的作用主要有兩種滅活方式：①Ⅰ型抗體在高濃度情況下可以直接滅活因子Ⅷ，表達(dá)出抑制物強(qiáng)度。②Ⅱ型抗體需因子Ⅷ與vWF解離，然后使因子Ⅷ滅活，血漿中因子Ⅷ剩余活性與抑制物濃度不成比例。一般而言，血友病A的異體抗體表現(xiàn)為Ⅰ型反應(yīng)，而自身抗體通常表現(xiàn)為Ⅱ型滅活反應(yīng)。故而學(xué)者們推測(cè)，因子Ⅷ抑制物可能作用于凝血反應(yīng)中的磷脂部分，也可能是作用于凝血酶介導(dǎo)的激活因子Ⅷ和抑制物阻礙了因子Ⅷ與vWF的結(jié)合，從而使因子Ⅷ的凝血活性受到抑制。
獲得性循環(huán)抗凝物質(zhì)增多癥的癥狀
原發(fā)病的表現(xiàn)為主。出血傾向的程度與抗因子Ⅷ抗體在血循環(huán)中對(duì)因子Ⅷ的不可逆滅活程度而定，嚴(yán)重者可出現(xiàn)典型血友病樣出血癥狀，如自發(fā)性關(guān)節(jié)出血、深部軟組織血腫、鼻出血、外傷后出血不止等。
根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查確診。
獲得性循環(huán)抗凝物質(zhì)增多癥的診斷
獲得性循環(huán)抗凝物質(zhì)增多癥的檢查化驗(yàn)
1.激活的部分凝血活酶時(shí)間、凝血時(shí)間和血漿復(fù)鈣時(shí)間均有延長(zhǎng)。
2.正常全血和血漿不能糾正因循環(huán)抗凝物質(zhì)增多所致的異常凝血象。
3.抗因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和ⅩⅢ抗體使因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和ⅩⅢ的滅活強(qiáng)度增強(qiáng)，
使凝血因子剩余活性減低。
4.抗凝血物質(zhì)測(cè)定滴度增高。
5.抗體中和試驗(yàn)示因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ和ⅩⅢ活性降低，嚴(yán)重者可低至1%左右。
根據(jù)病情、臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇心電圖、B超、X線(xiàn)、CT、MRI、生化、肝腎功能等檢查。
獲得性循環(huán)抗凝物質(zhì)增多癥的并發(fā)癥
嚴(yán)重者可并發(fā)顱內(nèi)出血。
獲得性循環(huán)抗凝物質(zhì)增多癥的西醫(yī)治療
(一)治療
1.以輸入抗凝因子及凝血酶復(fù)合物亦可同時(shí)應(yīng)用激素及磷酸胺硫唑嘌呤。多次輸注新鮮血漿或因子Ⅷ濃縮劑。因子Ⅷ有效的止血水平所需濃度約25%。亦可用凝血酶原復(fù)合物，臨床上有較好止血效果。抗因子Ⅷ抗體為IgG，在體內(nèi)分布很廣，在血循環(huán)內(nèi)和血管外各占總量的50%，所以輸入大量因子Ⅷ，也不能中和體內(nèi)所有抗體，反而可促進(jìn)抗體產(chǎn)生，使抗體滴度更高，此時(shí)可考慮血漿置換治療。
2.腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用效果不佳，對(duì)健康而伴有因子Ⅷ抑制物增高患者，有一定療效。有報(bào)道應(yīng)用硫唑嘌呤治療，可獲得早期療效。亦有報(bào)道應(yīng)用環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤與潑尼松(強(qiáng)的松)聯(lián)合用藥，治療后抑制物滴度明顯下降，出血癥狀明顯減輕。治療期間輸注因子Ⅷ濃縮劑，抑制物滴度未見(jiàn)增高。
3.因子Ⅸ可快速中和此抗體。因子Ⅸ抑制物臨床很少見(jiàn)，僅見(jiàn)于血友病B患者。治療為輸注因子Ⅸ，中和抑制物，減輕出血。因子Ⅴ抑制物為IgG。實(shí)驗(yàn)室檢查激活的部分凝血活酶時(shí)間及凝血酶原時(shí)間均延長(zhǎng)，凝血酶凝固時(shí)間正常。治療可輸注新鮮血漿或全血，以中和因子Ⅴ抑制物。
4.纖維蛋白穩(wěn)定因子抑制物。本病見(jiàn)于遺傳性因子ⅩⅢ缺乏癥輸注血漿治療后、結(jié)核病因異煙肼治療后及健康人。此癥臨床上少見(jiàn)。抑制物為IgG，可拮抗激活及未激活的因子ⅩⅢ，阻滯因子ⅩⅢ活性;或者抑制物直接作用于纖維蛋白聚合體，影響其相互交聯(lián)，使纖維蛋白的穩(wěn)定性受影響。臨床表現(xiàn)與遺傳性因子ⅩⅢ缺乏癥相似，但發(fā)病年齡較晚，無(wú)家族史。出血癥狀輕，外傷或手術(shù)后出血明顯。治療上以原發(fā)病治療為主，急性出血者可輸新鮮血漿。
(二)預(yù)后
參看
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