臨床生物化學/抑癌基因（suppressergene）

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臨床生物化學

腫瘤標志物的臨床實驗室檢查
- 基因類腫瘤標志物的進展及其臨床應用
  - 癌基因
  - 抑癌基因（suppressergene）

機體中有一類對正常細胞增殖起負調節作用的基因稱為抑癌基因（表8-13）。當這類基因丟失、失活或變異時，往往會促使細胞失控而呈惡性生長。

表8-13 常見抑癌基因類腫瘤標志物

抑癌基因	染色體	相關腫瘤
RB	13q14	視網膜母細胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌
WT1	11p13	Wilms腫瘤
NF-1	17q11.1q	神經纖維瘤
DCC	13q21.3	結腸癌
P53	17q21-1q	肺癌、結腸癌、胃癌
Erb-B-2	7p	乳腺癌

（一）RB基因及其表達產物

1986年Friend等成功地克隆了RB基因。RB基因定位于第13號染色體的13q14區，共有27個外顯子，26個內含子，DNA長度約200kb。其編碼的蛋白質產物為p110。

RB蛋白磷酸化為其調節細胞生長分化的主要形式，細胞G₁/S其RB蛋白磷酸化受周期依賴性激酶cdk2調節。在腫瘤細胞中突變的RB蛋白失去了同核配體結合的功能。當機體發生腫瘤時，RB基因的主要變化形式有：缺失、突變、甲基化、表達失活及與病毒和細胞癌蛋白結合引起功能性失活。

⒈可用于RB基因檢測的方法

⑴PCR-SSCP、DGGE、PCR-ASO及測序技術：檢測點突變。

⑵PR-PCR、PCR。

⑶PCR-RFLP限制片段長度多態性（restrictionfragmentlengthpolymorphism）。

⒉RB基因與腫瘤的關系

⑴RB基因突變約見于40％的視網膜母細胞瘤。

⑵RB基因還與成骨細胞肉瘤、軟組織肉瘤、小細胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌及膀胱癌有關。

⑶近期研究表明RB基因還與卵巢癌有關。

（二）p53基因及其產物

1981年Crawford等發現了p53基因，并認為其為癌基因。以后Hinds、Finlay等通過研究發現傳染了myc或ras癌基因的細胞中，若存在野生型p53基因，則出現生長抑制。因此提出p53基因屬于抑癌基因。

P53基因定位于第17號染色體17p13區，由11個外顯子和10個內含子組成，編碼393個氨基酸殘基的蛋白質即p53蛋白。p53的功能為轉錄因子，生物學功能為G1期DNA損壞的檢查點。人類腫瘤中P53基因突變主要在高度保守區內，以175、248、249、273、282位點突變率最高，不同種類腫瘤其突變類型不同。另外p53變化形式還有缺失、基因重排與腫瘤病毒癌蛋白結合而失活。

⒈可用于p53基因檢測的方法：同RB基因檢測方法。

⒉p53基因與腫瘤的關系（表8-14）

表8-14 p53基因與腫瘤的關系

腫瘤類型	臨床意義
乳腺癌	40％有p53突變，9％病人血清有p53蛋白
結腸癌	50％-86％表現p53突變
肺癌	45％-70％p53水平升高，57％的小細胞肺癌過度表達p53
食管癌	35％-44％有p53突變
肝癌	50％有p53點突變
膀胱癌	61％有p53基因突變
慢性髓性白血病	p53表達的抑制調節造血細胞增殖
胃癌	37％的腫瘤有p53基因突變
非霍奇金淋巴瘤	61％病例有p53蛋白增加
宮頸癌	＜10％的病例有p53基因突變
甲狀腺癌	約24％的腫瘤中有p53基因突變
神經纖維肉瘤	30％的腫瘤有p53基因突變
腦腫瘤	＜10％的腫瘤有p53基因突變
卵巢癌	50％的腫瘤有p53基因突變
骨肉瘤	33％-76％的腫瘤有p53基因突變