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臨床生物化學(xué)

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㈠甲狀腺激素的化學(xué)及生物合成

甲狀腺激素為甲狀腺素（thyroxine，T₄）和三碘甲腺原氨酸（3，5，3′-triiodothyronine，T₃）的統(tǒng)稱。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看均是酪氨酸的含碘衍生物（圖12-2）。

圖12-2　甲狀腺激素化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖

T₃、T₄均是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞中甲狀腺球蛋白上的酪氨酸殘基碘化而成。其生物合成包括：①碘的攝取和活化：甲狀腺上皮細(xì)胞可通過胞膜上的“碘泵”主動(dòng)攝取血漿中的I^-，造成I^-在甲狀腺濃集，正常情況下甲狀腺中的I^-為血漿濃度的數(shù)十倍。甲狀腺上皮細(xì)胞中的I^-在過氧化酶催化下，氧化成形式尚不清的活性碘。②酪氨酸的碘化及縮合：活性碘使甲狀腺上皮細(xì)胞核糖體上的甲狀腺球蛋白中的酪氨酸殘基碘化，生成一碘酪氨酸（MIT）或二碘酪氨酸（DIT）殘基。然后再在過氧化酶催化下，一分子DIT與一分子MIT縮合成一分子T₃，兩分子DIT縮合成一分子T₄。含T₃、T₄的甲狀腺球蛋白隨分泌泡進(jìn)入濾泡腔中貯存。

㈡甲狀腺激素的分泌、運(yùn)輸、代謝及調(diào)節(jié)

在垂體促甲狀腺激素刺激下，含T₃、T₄的甲狀腺球蛋白被甲狀腺上皮細(xì)胞吞飲，并與溶酶體融合，在溶酶體蛋白水解酶催化下水解出T₃、T₄，釋放至血液中。血液中99％以上的T₃和T₄均與血漿蛋白可逆結(jié)合，主要與血漿中肝合成的一種α球蛋白－甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）結(jié)合，此外尚有少量T₃及10％-15％的T₄可與前白蛋白結(jié)合，約5％T₄及近30％的T₃可與白蛋白結(jié)合。只有約占血漿中總量0.4％的T₃和0.04％的T₄為游離的。但只有游離的T₃、T₄才能進(jìn)入靶細(xì)胞發(fā)揮作用，這是T₃較T₄作用迅速而強(qiáng)大的原因之一。與血漿蛋白結(jié)合的部分，則對(duì)游離T₃、T₄的相對(duì)穩(wěn)定起著調(diào)節(jié)作用。

甲狀腺激素的代謝包括脫碘、脫氨基或羧基、結(jié)合反應(yīng)。其中以脫碘反應(yīng)為主，該反應(yīng)受肝、腎及其他組織中特異的脫碘酶催化。此酶對(duì)T₃作用弱，主要催化T₄分別在5’或5倍脫碘，生成T₃和幾無(wú)生理活性的3，3’，5’-三碘甲腺原氨酸，即反T₃（reverse triiodothyronine，r T₃）。血液中的T₃近80％來(lái)自T₄脫碘。T₃及r T₃可進(jìn)一步脫碘生成二碘甲腺原氨酸，T₃和T₄尚可脫氨基、羧基，生成相應(yīng)的低活性代謝物。少量T₃、T₄及上述各種代謝物均可在肝、腎通過其酚羥基與葡萄醛酸或硫酸結(jié)合，由尿及膽汁排泄。

甲狀腺激素的合成和分泌主要受前述下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)。血液中游離T₃、T₄水平的波動(dòng)，負(fù)反饋地引起下丘腦釋放促甲狀腺激素釋放激素（thyrotropin-releasinghormone，TRH）及垂體釋放促甲狀腺激素（thyroiodstimulated hormone，TSH）的增多或減少。TRH為下丘腦產(chǎn)生的一種三肽激素，主要作用為促進(jìn)腺垂體合成和釋放TSH，亦有弱的促生長(zhǎng)激素和催乳素釋放作用。TSH為一種含α和β兩亞基的糖蛋白，可通過β亞基特異地和甲狀腺細(xì)胞膜上的TSH受體結(jié)合，活化腺苷酸環(huán)化酶，通過腺苷酸環(huán)化酶-cAMP-蛋白激酶系統(tǒng)，刺激甲狀腺細(xì)胞增生和甲狀腺球蛋白合成，并對(duì)甲狀腺激素合成中從碘攝取到T₄、T₃釋放的各過程均有促進(jìn)作用。在上述調(diào)節(jié)過程中，血液游離T₃、T₄水平對(duì)腺垂體TSH釋放的負(fù)反饋調(diào)控最重要。此外腎上腺皮質(zhì)激素可抑制TRH釋放，并和生長(zhǎng)激素均能降低腺垂體對(duì)TRH的反應(yīng)性，減少TSH分泌；而雌激素可敏化腺垂體對(duì)TRH的反應(yīng)，促進(jìn)TSH釋放；甲狀腺激素本身和I^-濃度對(duì)甲狀腺功能也有自身負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，應(yīng)激狀態(tài)等亦可通過不同途徑影響甲狀腺激素的分泌；人絨毛膜促性腺素（hCG）也具一定TSh 樣活性。近年發(fā)現(xiàn)，多種滋養(yǎng)層源組織腫瘤如絨毛膜上皮癌、睪丸胚胎瘤等亦可產(chǎn)生TSH和hCG。

㈢甲狀腺激素的生理生化功能

大多數(shù)組織細(xì)胞核染色體的某些轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)區(qū)上，存在甲狀腺激素受體，該受體對(duì)T₃親和力遠(yuǎn)比T₄高，這也是T₃作用強(qiáng)的一個(gè)原因。T₃、T₄與該受體結(jié)合后，可促進(jìn)某些mRNA的轉(zhuǎn)錄，增加Na⁺、K⁺-ATP酶等相應(yīng)蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生下列作用。

⒈三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝提高大多數(shù)組織的耗氧量，促進(jìn)能量代謝，增加產(chǎn)熱和提高基礎(chǔ)代謝率。該作用與甲狀腺激素增加Na⁺、K⁺-ATP酶活性、促進(jìn)ATP分解供能產(chǎn)熱有關(guān)。但甲狀腺激素對(duì)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝的具體影響較復(fù)雜，對(duì)糖代謝既可促進(jìn)糖的吸收和肝糖原分解，又可促進(jìn)組織細(xì)胞對(duì)糖的有氧代謝。甲狀腺激素可促進(jìn)體脂動(dòng)員；對(duì)膽固醇代謝有重要的調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)肝臟合成膽固醇，而促進(jìn)膽固醇代謝為膽汁酸的作用更顯著。生理濃度的甲狀腺激素可通過誘導(dǎo)mRNA合成，增強(qiáng)蛋白質(zhì)的同化作用，呈正氮平衡。但過高的甲狀腺激素反致負(fù)氮平衡，特別是肌蛋白分解尤為顯著。

⒉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及正常功能維持甲狀腺激素可與生長(zhǎng)激素產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)未成年者的長(zhǎng)骨骨骺增殖造骨，以及蛋白質(zhì)同化作用，促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育。另一方面，甲狀腺激素可刺激神經(jīng)元樹突、軸突發(fā)育，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖，髓鞘的形成，影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。甲狀腺激素對(duì)長(zhǎng)骨和神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育的影響，在胎兒期和新生兒期最為重要。對(duì)成人則可維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常興奮性。

⒊其他作用甲狀腺激素可產(chǎn)生類似腎上腺素β受體激動(dòng)樣心血管作用，加快心率，提高心肌收縮力，增加心肌氧耗，擴(kuò)張外周血管。

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