臨床生物化學/LDL受體

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臨床生物化學

血漿蛋白及其代謝紊亂
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最先從牛腎上腺分離出LDL受體，以后又分離了編碼牛LDL受體羥基末端1/3氨基酸的cDNA，并初步闡明了牛LDL受體的cDNA，并且推導出人LDL受體的氨基酸序列。

（一）LDL受體結構

LDL受體是一種多功能蛋白，由836個氨基酸殘基組成36面體結構蛋白，分子量約115ku，由五種不同的區域構成，各區域有其獨特的功能，見圖4-6。

LDL受體與VLDL受體結構示意圖

圖4-6 LDL受體與VLDL受體結構示意圖

1.配體結合結構域配體結合結構域由292個氨基酸殘基組成，其中共有47個半胱氨酸（Cys）。含有七個由40個殘基組成的與補體C_b和Cq類似的重復序列，每個重復系列中有6個半胱氨酸殘基，所有42個半胱氨酸殘基均已構成二硫鍵，重復序列2，3，6，7是結合LDL所必需，其中任何一種發生突變，均使受體喪失結合LDL的能力。重復序列5則與結合β-VLDL有關，若該序列突變時，受體結合β-VLDL的能力喪失60％。該受體不僅能結合LDL，還能結合VLDL、β-VLDL和VLDL殘粒，它不僅能識別ApoB₁₀₀，也可識別含ApoE的脂蛋白。ApoE、B₁₀₀為LDL受體的配體，因此，LDL受體又稱為ApoB₁₀₀E受體。

2.EGF前體結構域該域約由400個氨基酸殘基組成的肽段，有五個重復序列，每個重復序列包括25個氨基酸殘基。EGF前體結構域與小鼠上皮細胞生長因子（epidermalgrowthfactor，EGF）前體有同源性，這一區域因此而得名。體外實驗證實，這個區域的肽段，屬于細胞膜外結構蛋白，起著支撐作用。

3.糖基結構域由58個氨基酸殘基組成，是緊靠細胞膜面的肽段，有18個絲氨酸或蘇氨酸，構成O-連接糖鏈，對LDL受體也有支撐作用。

4.跨膜結構由22個氨基酸殘基組成，富含疏水氨基酸殘基，屬于跨膜蛋白，起著固系于細胞膜中的“拋錨”作用。這個區域若有缺陷則影響受體的細胞外分泌。

5.胞液結構域位于細胞膜的胞質側，由50個氨基酸殘基組成，C-末端位于胞質并“深埋”于胞質之中。

（二）LDL受體基因結構及功能

1.受體親和性含ApoB₁₀₀的脂蛋白可以與LDL受體以高親和力結合，腸道分泌的ApoB₄₈不是LDL受體的配體，所以肝臟不能清除完整的CM。

2.基因結構人LDL受體基因長度45ku，由18個外顯子和17個內含子組成。

3.LDL受體途徑LDL受體廣泛分布于肝、動脈壁平滑肌細胞、腎上腺皮質細胞、血管內皮細胞、淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞，各組織或細胞分布的LDL受體活性差別很大。

LDL或其他含ApoB₁₀₀、E的脂蛋白如VLDL、β-VLDL均可與LDL受體結合，內吞入細胞使其獲得脂類，主要是膽固醇，這種代謝過程稱為LDL受體途徑（LDLreceptorpathway）。該途徑依賴于LDL受體介導的細胞膜吞飲作用完成，如圖4-7所示。當血漿中LDL與細胞膜上有被區域（coatedregion）的LDL受體結合（第1步），使其出現有被小窩（coatedpit）（第2步），并從膜上分離形成有被小泡（coatedvesicles）（第3步），其上的網格蛋白（clathrin）解聚脫落，再結合到膜上（第4步），其內的pH值降低，使受體與LDL解離（第5步），LDL受體重新回到膜上進行下一次循環（第6、7步）。有被小泡與溶酶體融合后，LDL經溶酶作用，膽固醇酯水解成游離膽固醇和脂肪酸，甘油三酯水解成脂肪酸，載脂蛋白B₁₀₀水解成氨基酸。LDL被溶酶體水解形成的游離膽固醇再進入胞質的代謝庫，供細胞膜等膜結構利用。胞內游離膽固醇在調節細胞膽固醇代謝上具有重要作用；若胞內濃度升高，可能出現下述種情況：①抑制HMGCoA還原酶，以減少自身的膽固醇合成；②抑制LDL受體基因的表達，減少LDL受體的合成，從而減少LDL的攝取，這種LDL受體減少的調節過程稱為下調（downregulation）；③激活內質網脂?；?/a>CoA膽固醇酰轉移酶（Acyl-CoAcholesterolacyltransferase，ACAT），使游離膽固醇在胞質內酯化成膽固醇酯貯存，以供細胞的需要。經上述三方面的變化，用以控制細胞內膽固醇含量處于正常動態平衡狀態。血漿中膽固醇主要存在于LDL中，而65％-70％的LDL是依賴肝細胞的LDL受體清除。肝的LDL受體還影響LDL的合成速率及VLDL代謝。曾經認為人VLDL幾乎全部在血循環中轉變為LDL，LDL再被肝外組織攝取。現在經大鼠和兔實驗研究表明，僅有15％以下轉變為LDL，人則是小于50％的VLDL轉變為LDL，大部分VLDL是以VLDL或VLDL殘粒的形成被肝攝取。VLDL殘粒與肝受體的親和力比VLDL大很多。所以VLDL殘粒被肝清除的速率比VLDL快。VLDL殘粒大部分被肝清除，一小部分在肝脂酶作用下水解除去甘油三酯而轉變成LDL。LDL受體還在乳糜微粒代謝中起一定作用。乳糜微粒中的ApoB₄₈不能識別ApoB₁₀₀E受體，所以肝不能清除完整的乳糜微粒。CM中雖有少量ApoE，因含有豐富的ApoC，可掩蓋ApoE，而阻礙其與肝的ApoB、E受體結合，血液中乳糜微粒被脂蛋白脂肪酶水解去除其大部分甘油三酯核心后，同時喪失部分ApoC、A，生成乳糜微粒殘粒后除去了阻礙ApoE與受體結合的因素，其殘粒可迅速被肝清除，約有一半是通過LDL受體，另一半通過LDL受體相關蛋白代謝，其半壽期短。