醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/腫瘤抗原

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醫(yī)學(xué)免疫學(xué)

腫瘤免疫
- 腫瘤抗原
- 機(jī)體抗腫瘤免疫的機(jī)制
- 腫瘤的免疫學(xué)檢測
- 腫瘤的免疫治療

腫瘤抗原是指細(xì)胞惡性變過程中出現(xiàn)的新抗原（neoantigen）物質(zhì)的總稱。細(xì)胞惡性變過程中由于基因突變或正常靜止基因的激活都可以產(chǎn)生新的蛋白分子。這些蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)降解后，某些降解的短肽可與MHCⅠ類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中結(jié)合，并共表達(dá)于細(xì)胞表面，成為被CD8+CTL識別和殺傷的腫瘤特異抗原。此外，某些細(xì)胞在惡性變后，可使正常情況下處于隱敝狀態(tài)的抗原決定簇暴露出來，成為腫瘤相關(guān)抗原，可被B細(xì)胞識別產(chǎn)生抗腫瘤抗體。

目前已在動物自發(fā)性腫瘤和人類腫瘤細(xì)胞表面都發(fā)現(xiàn)了腫瘤抗原。為了敘述方便，一般將腫瘤抗原進(jìn)行分類，下面介紹兩種對抗腫瘤抗原分類方法。

一、根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類法

（一）腫瘤特異抗原

腫瘤特異抗原（tumorspecificantigen TSA）是指只存在于某種腫瘤細(xì)胞表面而不存在于正常細(xì)胞的新抗原。這類抗原是通過近交系小鼠間進(jìn)行腫瘤移植的方法證明的實(shí)驗(yàn)過程，先用化學(xué)致癌劑甲基膽蒽（methyl-cholanthrene,MCA）誘發(fā)小鼠皮膚發(fā)生內(nèi)瘤，當(dāng)肉瘤生長至一定大小時，予以手術(shù)切除。將此切除的腫瘤移植給正常同系小鼠后可生長出腫瘤。但是，將此腫瘤植回原來經(jīng)手術(shù)切除腫瘤的小鼠，則不發(fā)生腫瘤，表明該腫瘤具有可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)的抗原。鑒于此類抗原一般是通過動物腫瘤移植排斥實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，故又稱為腫瘤特異移植抗原（tymor spicific transplantationantigen,TSTA）或腫瘤排斥抗原（tumor rejection antigen,TRA）。

以往曾對人腫瘤細(xì)胞是否有特異抗原（tumor specific antigen,TSA）存在爭議，但最近已在人黑色素瘤等腫瘤細(xì)胞表面證實(shí)了存在這類TSA。它是一個靜止基因活化的產(chǎn)物，以9個氨基酸的短肽或與HLA-A1分子共表達(dá)于某些黑色素瘤細(xì)胞表面，稱為MAGE-1，它是第一個證實(shí)并清楚其結(jié)構(gòu)的人腫瘤特異抗原。TSA只能被CD8+CTL所識別，而不能被B細(xì)胞識別，因此是誘發(fā)T細(xì)胞免疫應(yīng)答的主要腫瘤抗原。

（二）腫瘤相關(guān)抗原

腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen,TAA）是指一些腫瘤細(xì)胞表面糖蛋白或糖脂成分，它們在正常細(xì)胞上有微量表達(dá)，但在腫瘤細(xì)胞表達(dá)明顯增高。此類抗原一般可被B細(xì)胞識別并產(chǎn)生相應(yīng)的抗體。

二、根據(jù)腫瘤發(fā)生的分類法

（一）化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原

實(shí)驗(yàn)動物的研究證明，某些化學(xué)致癌劑或物理因素可誘發(fā)腫瘤，這些腫瘤抗原的特點(diǎn)是特異性高而抗原性較弱，常表現(xiàn)出明顯的個體獨(dú)特性。即用同一化學(xué)致癌劑或同一物理方法如紫外線、X-射線等誘發(fā)的腫瘤，在不同的宿主體內(nèi)，甚至在同一宿主不同部位誘發(fā)腫瘤都具有互不相同的抗原性。由于人類很少暴露于這種強(qiáng)烈化學(xué)、物理的誘發(fā)環(huán)境中，因此大多數(shù)人腫瘤抗原不是這種抗原。

（二）病毒誘發(fā)的腫瘤抗原

實(shí)驗(yàn)動物及人腫瘤的研究證明，腫瘤可由病毒引起，例如EB病毒（EBV）與B淋巴細(xì)胞瘤和鼻咽癌的發(fā)生有關(guān)；有乳頭狀瘤病毒（HPV）與人宮頸癌的發(fā)生有關(guān)。EBV和HPV均屬于NDA病毒，而屬于RNA病毒的人嗜T細(xì)胞病毒（HTLV-1）可導(dǎo)致成人T細(xì)胞白血病（ATL）。同一種病毒誘發(fā)的不同類型腫瘤（無論其組織來源或動物種類如何不同），均可表達(dá)相同的抗原且具有較強(qiáng)的抗原性。動物實(shí)驗(yàn)研究已發(fā)現(xiàn)了幾種病毒基因編碼的抗原，例如SV40病毒轉(zhuǎn)化細(xì)胞表達(dá)的T抗原和人腺病毒誘發(fā)腫瘤表達(dá)的ELA抗原。

（三）自發(fā)腫瘤抗原

自發(fā)性腫瘤是指一些無明確誘發(fā)因素的腫瘤。大多數(shù)人類腫瘤屬于這一類。自發(fā)腫瘤的抗原有二種：一種是TAA；另一種是TST。TAA被B細(xì)胞識別誘發(fā)體液免疫應(yīng)答，TsA被CD8+CTL識別，誘發(fā)細(xì)胞免疫應(yīng)答。目前已證明小鼠自發(fā)腫瘤和人腫瘤細(xì)胞表面具有腫瘤特異性抗原。

（四）胚胎抗原

胚胎抗原是在胚胎發(fā)育階段由胚胎組織產(chǎn)生的正常成分，在胚胎后期減少，出生后逐漸消失，或僅存留極微量。當(dāng)細(xì)胞惡性變時，此類抗原可重新合成。胚胎抗原可分為兩種，一種是分泌性抗原，由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和釋放，如肝細(xì)胞癌變時產(chǎn)生的甲胎蛋(alphafetoprotein,AFP),另一種是與腫瘤細(xì)胞膜有關(guān)的抗原，疏松地結(jié)合在細(xì)胞膜表面，容易脫落，如結(jié)腸癌細(xì)胞產(chǎn)生癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）。AFP和CEA是人類腫瘤中研究得最為深入的兩種胚胎抗原，它們抗原性均很弱，因?yàn)樵谂咛テ诔霈F(xiàn)過，宿主對之已形成免疫耐受性，因此不能引起宿主免疫系統(tǒng)對這種抗原的免疫應(yīng)答。但作為一種腫瘤標(biāo)志，通過檢測腫瘤患者血清中AFP和CEA的水平，分別有助于肝癌和結(jié)腸癌的診斷。