醫學遺傳學/性染色體的結構畸變

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醫學遺傳學基礎

染色體病
- 染色體畸變綜合征
  - 性染色體異常綜合征
    - 性別和性染色體
    - 性染色體數目異常綜合征
    - 性染色體的結構畸變

1．X染色體的結構異常 常見的X染色體結構異常有各種缺失、易位和等臂染色體。它們的臨床表現多樣，主要取決于涉及X染色體上的哪些區段異常，因為不同的區段載有的基因不同，缺失導致的癥狀也不同。Wyss等曾作一Turner綜合征的核型與癥狀關系圖。有助于了解X染色體結構異常的表現（圖2-24）。

Turner綜合征核型與癥狀相關圖

圖2-24 Turner綜合征核型與癥狀相關圖

（1）X短臂缺失（XXp-）：Xp遠端缺失病人有諸如身材矮小等Turner綜合征特征，但性腺功能正常。Xp缺失如包括整個短臂，則患者既有Turner綜合征的體征，又有性腺發育不全。X染色體長臂等染色體［X,i,(Xq)］的臨床表現與此類似，因為也缺失了整個短臂。

（2）X長臂缺失（XXq-）：缺失在q22以遠者，一般僅有性腺發育不全，原發閉經，不育，而無其它諸如身材矮小等Turner綜合征體征。缺失范圍較大，包括長臂近端者，有性腺發育不全外，一些患者還有其客觀存在體征。X染色體等臂染色體［Xi(p)］與此類似。Xq中間缺失累及q13-q26者性腺功能正常，但有其它體征，可見中段缺失與Turner體征出現有關。

通常部分缺失`形成環狀或等臂染色體的X均選擇性地失省事，從而保證有一條正常的X。

（3）易位：當X染色體與常染色體發生平衡易位時，由于基因平衡的保持，一般不會產生癥狀，此時失活的正常的X染色體。但如平衡易位斷點在q12-q26時，有活性的X在該區被分為兩部分，就會導致性腺發育異常。此外，如常染色體節段易位到X染色體產生不平衡易位時，多數產生雙著絲粒染色體，其表型取決于Xp或Xq上斷裂點的位置。

2．脆性X染色體綜合征 本世紀初一些學者注意到智力下患者中邏輯性多于女性。1943年Martin和Bell在一個家系兩代人中發現11名邏輯性患者和兩名輕度智力低下的女性，認為該家系智力低下是與X連鎖的，因此X連鎖智力低下又稱為Martin-Bell綜合征。

1969年Lubs首先在邏輯性智力低下患者及其女性親屬中發現了長臂具有“隨體和呈細絲狀次縊痕”的X染色體。后來，Sortherland證明細絲位位于X染色體長臂2區7帶（Xq27）。它在低葉酸培養條件下表達，并提出了脆性部位（franile site）的概念。現今人們把在Xq27處有脆性部位的X染色體稱為X染色體（fragileX,fra X）（圖2-25），而它所導致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。

脆性X染色體（Fra X）綜合征脆性X染色體

脆性X染色體（Fra X）綜合征患者大耳`大頜

脆性X染色體（Fra X）綜合征患者大睪丸

圖2-25 脆性X染色體（Fra X）綜合征

左圖：脆性X染色體

中圖：患者大耳`大頜

右圖：患者大睪丸

（1）發病率：本病在邏輯性中的發病率為1/1000~1/1500，僅次于先天愚型。在所有邏輯性智力低下患者約10%~20~為本病所引起。

（2）臨床表現：主要表現為中度到重度的智力低下，其它常見的特征尚有身長和體重超過正常兒，發育快，前額突出，面中部發育不全，下頜大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出，另一個重要的表現是大睪丸癥。一些患者還有多動癥，攻擊性行為或孤癖癥。20%患者有癲癇發作。過去曾認為由于女性有兩條X染色體，因此女性攜帶者不會發病，但由于兩條X染色體中有一條失活，女性雜合子中約1/3可有輕度智力低下。

（3）發病的分子機理：現今在X脆性部們已發現了致病基因FMR-1，它含有（CGC）n 三核甘酸重復序列，后者在正常人約為30拷貝，而在正常男性傳遞者和女性攜帶者增多到150~500bp，稱為小插入，相鄰的Cpg 島未被甲基化，這種前突變（premutation ）無或只有輕微癥狀。女性攜帶者的CGG區不穩定，在向受累后代傳遞過程中擴增，以致在男性患者和脆性部位高表達的女性達到1000~3000bp，相鄰的CpG島也被甲基化。這種全突變（full mutation）可關閉相鄰基因的表達，從而出現臨床癥狀。由前突變轉化為完全突變只發生母親向后代傳遞過程中。根據對脆性部位DNA序列的了解，現已可用RFLP連鎖分析、DNA雜交分析、PCR擴增等方法來檢出致病基因。

（4）治療：Lejeune 認為葉酸缺乏是Fra X綜合征時智力低下的原因，他用大劑量葉酸治療患者獲得了良好的效果，但其他作者未能證實葉酸的療效。新近一些作者認為中樞神經興奮劑療效較好，但副作用大。其它有用可樂定（clonidine）、心得安者，據稱可減輕多動癥。

3．Y染色體及其結構異常 Y染色體用熒光染色時，因長臂未端有寬闊的極明亮的熒光帶，易與21、22號區別。Y染色體長臂的多態性非常明顯，存在種族差異，大Y在中國人和日本人中的比例較高。

4．Y染色體的數目異常包括前已述及的XYY以及超Y綜合征（XXYY，X--等）。Y染色體的結構異常包括Y的長臂或短臂缺失、等臂染色體i(Yq)和i（Yp）、環狀染色體和雙著絲粒染色體（為兩條Y的短臂　相連或兩條Y的長臂相融合）、倒位和各種涉及Y的易位（即Y與常染色體，Y與X染色體的易位等）。此外性反轉綜合征46，XX男性是Yq上的SRY基因易位到一條X染色體所致，而46，XY女性是SRY基因缺失或突變的結果。