醫學遺傳學/性染色體遺傳

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醫學遺傳學基礎

單基因病
- 單基因病的遺傳方式
  - 常染色體遺傳
  - 性染色體遺傳
  - 兩種單基因病或性狀的遺傳規律
  - 單基因病的遺傳異質性與遺傳方式
  - 不同于孟德爾遺傳規律的遺傳現象

性染色體上的基因所控制的遺傳性狀或遺傳病，在遺傳上總是和性別相關的。目前已知的性連鎖遺傳的致病基因大都在X染色體上，與性別相關聯的遺傳方式稱為性連鎖遺傳（sexlinkedinheritance）。目前已知的X連鎖隱性遺傳病或異常性狀有360種（1992年）。

1．X連鎖隱性遺傳一種性狀或遺傳病有關的基因位于X染色體上，這些基因的性質是隱性的，并隨著X染色體的行為而傳遞，其遺傳方式稱為X連鎖隱性遺傳（X-linked recessive inheritance,XR）.

以隱性方式遺傳時，由于女性有兩條X染色體，當隱性致病基因在雜合狀態（XAXa）時，隱性基因控制的性狀或遺傳病不顯示出來，這樣的女性表型正常的致病基因攜帶者。只有當兩條X染色體上等位基因都是隱性致病基因純合子（XaXa）時才表現出來。在男性細胞中，只有一條X染色體，Y染色體上缺少同源節段，所以只要X染色體上有一個隱性致病基因（XaY）就發病。這樣，男性的細胞中只有成對的等位基因中的一個基因，故稱為半合子（hemizygote）。

紅綠色盲可作X連鎖隱性遺傳病實例。色盲有全色盲（achromatopsis）和紅色綠色盲（dyschromatopsia of theprotan and deutan）之分。前者不能辨別任何顏色，一般認為是常染色體隱性遺傳；后者最為常見，表現為對紅綠色的辨別力降低。呈X連鎖隱性遺傳，致病基因定位于Xq28。據報道，男性發生率7.0%,女性為0.5%.一個紅綠色盲男患者（XbY）和正常辯色能力女性(XBXB)結婚，他們的女兒都應從父親那里接受一個X染色體，從母親那里得到一條正常的X染色體而成為致病基因攜帶者雜合了(XBXb)，他們的兒子必定由母親那里接受一條XB，故辯色能力全部正常(XBY)。凡攜帶致病基因的女性(XBXb)與正常辯色男人結婚，下一代中，兒子有一半是正常(XBY)的，一半是綠色盲(XbY)，女兒中一半是致病基因攜帶者(XBXb)，一半則完全正常(XBXB)。因此，男性患者的父親一定是患者，其母親是致病基因攜帶者。這里可見“父傳女，母傳子”的交叉遺傳（criss-crossinheritance）現象，如果女性攜帶者(XBXb)與男性患者(XbY)s結婚，后代中，女兒1/2可能發病，1/2可能為攜帶乾，獨生子中發病者和正常者各占1/2。

一例紅綠色盲系譜

圖4-6 一例紅綠色盲系譜

從圖4-6紅綠色盲系譜分析，男性紅綠色盲患者I1（XbY）和正常辯色能力女性I2結婚，他們的女兒全部是雜合子(Ⅱ1,3,5,7)，因為兒了(Ⅱ9)只能從母親處得到XB，故表型正常，在下一代中，攜帶致病基因的女性（XBXb）與正常男性(XBY)結婚時，他們的兒子有1/2可能是正常的(XBY)，1/2可能是紅綠色盲(XbY)(Ⅲ3,6,7,8,11)，女兒中1/2可能是攜帶者（XBXb），1/2可能完全正常（XBXB），這樣出現代與代間明顯的間隔遺傳現象。該系譜先證者Ⅲ8的妹妹Ⅲ9,10姨表姐妹Ⅲ4,5,12,-14雖表型正常，但有1/2可能是攜帶者，她們結婚后也有可能把致病基因傳給兒子。

從紅綠色盲系譜中，可反映出X連鎖隱性遺傳系譜和特點，表現在：①男性患者過遠多于女性患者，系譜中的病人幾乎都是男性；②男性患者的雙親都無病，其致病基因來自攜帶者母親；③由于交叉遺傳，男患者的同胞、舅父、姨表兄弟、外甥中常見到患者，偶見外祖父發病，在此情況下，男患者的舅父一般正常；④由于男患者的子女都是正常的，所以代與代間可見明顯的不連續（隔代遺傳）。

2．X連鎖顯性遺傳一些性狀或遺傳病的基因位于X染色體上，其性質是顯性的，這種遺傳方式稱為X連鎖顯性遺傳（X-linked dominant inheritance），這種疾病稱為X連鎖顯性遺傳病。目前所知X連鎖顯性遺傳病不足20種。

由于致病基因是顯性的，并位于X染色體上，因此，不論男性（XAY）和女性（XAXa）只要有一個這種致病基因XA就會發病。與常染色體顯性遺傳不同之處是，女性患者既可將致病基因傳給生子，又可以傳給女兒，且機會均等；而男性患者只能將致病基因傳給女兒，不傳給兒子。由此可見，女性患者多于男性，大約為男性的1倍。另外，從臨床上看，女性患者大多數是雜合子，病情一般較男性輕，而男患者病情較重。

抗維生素D佝僂病（vitamin D resistant rickets, VDRR）可以作為X連鎖顯性遺傳病的實例。VDRR是一種以低磷酸血癥導致骨發育障礙為特征的遺傳性骨病。患者主要是腎遠曲小管對磷的轉運機制有某種障礙，困而尿排磷酸鹽增多，血磷酸鹽降低而影響骨質鈣化。患者身體矮小，有時伴有佝僂病等各種表現。患者用常規劑量的維生素D治療不能奏效，故有抗維生素D佝僂病之稱。從臨床觀察，女性患者的病情較男性患者輕，多數只有低血磷，佝僂癥狀不太明顯，表現為不完全顯性，這可能是女性患者多為雜合子，其中正常X染色體的基因還發揮一定的作用。

男性患者（XHY）與正常女性（XhXh）結婚，所生子女中，兒子全部正常，女兒全部發病；女性患者(XHXh)與正常男性(XhX)結婚，子女中正常與患者各占1／2。

圖4-7是抗維生素D佝僂病系譜，女性患者I1(XHXh)產生兩種配子，她與正常男性結婚，理論上子女正常與患者各占1／2，故Ⅱ1、Ⅱ2、Ⅱ3都可能發病，Ⅱ3的子女Ⅲ12，13，14也可能發病；但男性患者與正常女性結婚，由于男性患者把致病基因只傳給他的女兒，不傳給兒子，所以Ⅲ12和Ⅲ14的女兒（Ⅳ18，Ⅳ21）都發病，兒子（Ⅳ19，Ⅳ20）正常。同時可見到上代傳給下代的連續性。女性（Ⅲ3、4、6）患者只有低血磷，沒有佝僂病。本系譜可以反映出X連鎖顯性遺傳特點，表現在：①女性患者多于男性，女性患者（Ⅲ3、4、6）病情較輕，只有低血磷；②患者雙親之一必定是患者，女患者都是雜合子，她們的致病基因可傳給兒子和女兒，但男患者的致病基因只傳給女兒，因此系譜中男患者的女兒全部發病；③可看到連續兩代以上都有患者。

3．Y連鎖遺傳如果致病基因位于Y染色體上，并隨著Y染色體而傳遞，故只有男性才出現癥狀。這類致病基因只由父親傳給兒子，再由兒子傳給孫子，女性是不會出現相應的遺傳性狀或遺傳病，這種遺傳方式稱為Y連鎖遺傳（Y-linked inheritance）。由于這些基因控制的性狀，只能在雄性個體中表現，這種現象又稱為限雄遺傳（holandric inheritance）。

一例抗維生素D佝僂病系譜

圖4-7　一例抗維生素D佝僂病系譜

迄今報道Y連鎖遺傳病及異常性狀僅10余種。我國發現一個視網膜色素變性的家系，4代共26人中，8例患者均為男性，女性正常且后代亦無患者，很可能屬Y連鎖遺傳,有待進一步證實。另外耳毛性狀呈Y連鎖遺傳較多見。

除上述幾種基本遺傳方式外，尚有2種特殊情況：

（1）從性遺傳：從性遺傳睡性連鎖遺傳的表現都與性別有密切關系，但它們是兩種截然不同的遺傳方式。性連鎖遺傳的基因位于性染色體上，而從性遺傳的基因位于常染色體上，致病基因性質有顯性和隱性之別。這種常染色體上的基因所控制的性狀，在表現型上受性別影響而男女性分布比例或表現程度上的差別，這種遺傳方式稱為從性遺傳（sex-influrenced inheritance）。

原發性血色病（primaryhematochromatosis）可作從性遺傳方式的實例。本病為一種遺傳性鐵代謝障礙，其特征為含鐵血黃素在組織中大量沉積，造成多種器官損害，典型癥狀是皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿病三聯綜合征，癥狀發生較遲，由于鐵質蓄積達到15－30g方產生癥狀，所以80％病例在40歲以后發病。本病致病基因在常染色體上，但男性多于女性10-20倍，而且女性發病較遲，這是因為女性通過月經、妊娠和哺乳，一生順可喪失鐵10-35g，故難以表現鐵質沉著癥狀。

遺傳性早禿（hereditaryalopecia）為常染色體顯性遺傳病，男性顯著多于女性，女性僅表現為頭發稀疏，極少全禿，雜合子（Bb）男性會出現早禿；相反，女性雜合子(Bb)不出現早禿，只有純合子（BB）才出現早禿，這也是從性遺傳的一例。

（2）限性遺傳；一種遺傳性狀或遺傳病的致病基因位于常染色體或性染色體上，其性質可以是顯性或隱性，但由于性別限制，只在一種性別得以表現，而在另一性別完全不能表現，但這些基因都可以向后代傳遞，這種遺傳方式稱為限性遺傳（sex-limited inheritance）。例如，子宮陰道積水（hydrometrocolpos）由常染色體隱性基因決定，因此，女性只有在純合子才表現相應癥狀，男性雖有這種基因但不能表現該性狀，然而這些基因都向后代傳遞。

上述從性遺傳和限性遺傳特點可見，并非所有表現出性別差異的遺傳性狀或遺傳病都是性連鎖遺傳，在常染色體遺傳病中有時也可見到性別差異，應注意加以區別。