醫(yī)學遺傳學/不同于孟德爾遺傳規(guī)律的遺傳現象

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醫(yī)學遺傳學基礎

單基因病
- 單基因病的遺傳方式
  - 常染色體遺傳
  - 性染色體遺傳
  - 兩種單基因病或性狀的遺傳規(guī)律
  - 單基因病的遺傳異質性與遺傳方式
  - 不同于孟德爾遺傳規(guī)律的遺傳現象

1．母系遺傳母系遺傳（maternalinheritance）是指核外染色體所控制的遺傳現象。例如Leber遺傳性視神經病（Leber’s heredi tary optic neuropathy,LHON），也稱Leber病。其主要病變?yōu)橐暽窠浲诵行宰儯l(fā)病較早，表現為急性亞急性視力減退，中心視野喪失最明顯。此病發(fā)病機制一般認為是由于mtDNA點突變導致其第11778位精氨酸→組氨酸（多見）及細胞色素b第15257位天冬氨酸→天冬酰胺。前者使編碼呼吸鏈NADH脫氫酶mtDNA第340位精氨酸被組氨酸取代，改變了mtDNA閥間構型，導致NADH脫氫酶活性降低，線粒體產能下降，因而對需能量多的視神經組織損害最大，久之導致視神經細胞退行性變，直至萎縮。

由于mtDNA為母系遺傳，因此由mtDNA基因突變所致的Leber病也遵循母系遺傳的傳遞規(guī)律，即患者都與母親有關。男性患者的后代中尚未見有直接傳代者。但并非女性患者的后代全部發(fā)病，而且發(fā)病年齡也不一致；甚至一些女性患者本身表型正常，但可將本病傳給下一代。母系遺傳的特點：①母親將她的mtDNA傳遞給兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代；②人的細胞里通常有上千個mtDNA拷貝，在突變體和正常mtDNA共存的細胞中，mtDNA在細胞的復制和分離過程中發(fā)生遺傳漂變，可導致子細胞出現三種基因型：純合的突變體mtDNA、純合的正常mtDNA、突變體和正常的mtDNA的雜合，這是由于mtDNA的遺傳不遵循孟德爾定律，被隨機分配到子細胞中所致;線粒體病發(fā)病有一閾值，只有當異常的mtDNA超過閾值時才發(fā)病。女性攜帶者的細胞內突變的mtDNA未達到閾值或在某種程度上受核影響而未發(fā)病，但仍可以通過mtDNA突變體向下代傳遞。女性患者細胞里mtDNA同樣可能存在雜合性，子女中得到較多突變mtDNA的個體發(fā)病，得到較少的病情較輕或不發(fā)病。

2．遺傳印記根據孟德爾的遺傳定律，當一個性狀從親本傳給子代，無論攜帶這個性狀的基因或染色體來自父方或母方，所產生的表型效應是相同的。但是目前發(fā)現同一種染色體（或基因）的改變由于不同性別的親本傳給子女時可以引起不同的疾病。例如，Prader-Willi綜合征（PWS）和Angelman綜合征（AS）是兩種不同的遺傳病，但都有共同的15q11-13缺失。父源染色體缺失時臨床上為PWS，而母源染色體缺失時表現為AS。這提示來源不同的等位基因有不同的表達。某些常染色體顯性遺傳病的發(fā)病年齡和病情輕重似乎與傳遞基因親本有關。慢性進行性舞蹈病患者發(fā)病年齡一般在30-50歲，但有5％-10％患者在20歲以前發(fā)病，且病情嚴重，這些患者致病基因均由父親遺傳。母親遺傳者，子女發(fā)病年齡多在40-50歲。囊性纖維化（cystic fibrosis,CF）是一種常染色體隱性遺傳病，已發(fā)現某些CF患者的二條7號染色體均來自母親，即單親二體性（uniparental disomy,UPD）。人類的胚胎發(fā)育也有類似現象,擁有父源兩套染色體的受精卵發(fā)育成葡萄胎,而擁有母源兩套染色體的發(fā)育成卵巢畸胎瘤。此外，無論是雙雄三倍體還是雙雌三倍體都發(fā)育成畸胎兒。因此，正常的胚胎發(fā)育必須擁有親代雙方染色體或基因組。一些胚胎性腫瘤中也存在親源性非隨機的染色體或基因丟失現象，而且主要是母源染色體的丟失。如散發(fā)的腎母細胞瘤（Wilms trmor）有11p13-15的基因丟失，且皆來自母方，而遺傳型基因丟失多來自父方；遺傳型視網膜母細胞瘤（Rb）中有13q14雜合性丟失（LOH），且丟失的多為母系源Rb基因（詳第九章）。

目前已知，至少有數十種遺傳病存在著遺傳印記現象，這種現象很難用經典的孟德爾定律來解釋，也不能用性連鎖遺傳、線粒體遺傳及多基因遺傳來回答。近年來，揭示了一種新的遺傳現象，即基因組印記（genomic imprinting），亦稱遺傳印記（geneticimprinting），是指來自雙親的基因或染色體存在著功能上的差異，因而子女來自父方與來自母方的基因表達可以不同。這是由于基因在生殖細胞分化過程中受到不同修飾的結果。換言之,遺傳印記是一種依賴于配子起源的某些等位基因的修飾現象.一些基因在精子生成過程中被印記，另一些基因在卵子生成過程中被印記，被印記了的基因，它們的表達受到抑制。

遺傳印記現象已在哺乳動物和人類中確認，但對印記現象的機理仍了解很少。據推測DNA的甲基化可能遺傳印記的分子機理之一。在精子和卵子中一些基因甲基化程度不同，高度甲基化（被印記）的基因不表達或表達程度降低，當胚胎發(fā)育過程中發(fā)生去甲基化時，這些基因即開始表達。總之，基因的印記影響到性狀或許多遺傳病和腫瘤的發(fā)生，影響發(fā)病年齡、外顯率、表現度，甚至遺傳方式。在對某些不能用經典孟德爾定律解釋的遺傳現象時，用遺傳印記可以得到合理解釋。