醫(yī)學遺傳學/常染色體遺傳

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醫(yī)學遺傳學基礎(chǔ)

單基因病
- 單基因病的遺傳方式

單基因涉及單個即一對等位基因發(fā)生突變所致的疾病，可按遺傳方式分為下列4種主要類型。

1．由這種致病基因導致的疾病稱為染色體顯性遺傳病。據(jù)統(tǒng)計，此類遺傳病或異常性狀已達3711種（1992年）。

致病基因有顯性和隱性之分，其區(qū)別在于雜合狀態(tài)（Aa）時，是否表現(xiàn)出相應的性或遺傳病。若雜合子（Aa）能表現(xiàn)出與顯性基因A有關(guān)的性狀或遺傳病時，其遺傳方式稱為顯性遺傳。

（1）完全顯性遺傳：凡是致病基因雜合狀態(tài)（Aa）時，表現(xiàn)出像純合子一樣的顯性性為狀或遺傳病者，稱為完全顯性（completedominance）。短指癥（brachydactyly）可作為完全顯性遺傳的實例。本癥為較常見的手（足）部畸畸形。由于指骨或掌骨變短，或指骨缺如，致使手指（趾）變短（圖4-2）。

一例短指（趾）癥系譜

圖4-2 一例短指（趾）癥系譜

從系譜分析（圖4-2），男女都可發(fā)病，與性別無關(guān)，所以本病是由某對常染色體上的基因決定的。假定A為顯性基因（dominant gene）,雜合狀態(tài)時（Aa），只有基因A控制的性狀顯示出來，呈現(xiàn)出某種臨床癥狀，而基因a的作用沒有表達出來，稱為隱性基因（recssive gene）。臨床癥狀是表現(xiàn)出來的性狀，稱為表現(xiàn)型或表型（phenotype）。例如患者有短指，正常人沒有短指，這是不同的表現(xiàn)型。控制各種表現(xiàn)型的遺傳組成稱為基因型或遺傳型（genotype）。設(shè)短指癥病人的基因型是Aa，正常人的基因型是aa.。等位基因Aa的人，兩個基因不同，稱為雜合子（heterozygote）。而一對基因相同（aa或AA）者，稱為純合子（homozygote）。因為A對a是顯性的，基因A的作用在雜合子時表現(xiàn)出來，所以短指癥的遺傳方式是常染色體顯性遺傳。短指癥的基因型有兩種，純合子（AA）和雜合子（Aa），它們在臨床表現(xiàn)上無區(qū)別，故為完全顯性。但臨床上常見的情況都是雜合子患者（Aa）和正常人(aa)之間的婚配，后代中短指癥患者與正常人的比例應為1：1，也就是說，后代將有約1/2子女發(fā)病，當兩個短指癥雜合子患者婚配時，其后代約3/4的子女將發(fā)病，只有約1/4子女正常。

圖4-2的每個患者基因型都是雜合子（Aa），他（她）們的致病基因A一定來自雙親中的一方，所以雙親中的一方也是Aa，當然也是患者，這樣就出現(xiàn)三代連續(xù)傳遞的現(xiàn)象。正常人的基因型都是aa，因此，患者的正常親屬也應都是aa，其子女都可能完全正常。該家系共21人，短指癥患者11人（男5女6），發(fā)病比例接近1／2。應該指出，這種比例是在大樣本的觀察中方能反映出來，在子女數(shù)較少的小家庭往往不能反映出這種特點而出現(xiàn)較大的偏差。上述系譜基本反映了完全顯性遺傳特點，表現(xiàn)在：①連續(xù)四代發(fā)病；②患者子女中約1／2發(fā)病；③男女發(fā)病機會大致均等。

（2）不完全顯性：有時雜合子（Aa）的表現(xiàn)型較純合子輕，這種遺傳方式稱為不完全顯性（incompletedominance）或半顯性（semi-dominance），也稱中間型遺傳（intermedeate inheritance）。這里，雜合子（Aa）中的顯性基因A和隱性基因a的作用都得到－定程度的表達。β地中海貧血可作不完全顯性遺傳實例，致病基因βO純合子，基因型為βOβO者病情嚴重，雜合子基因型為βOβA者病情較輕，而正常基因βA純合子基因型為βAβA者無癥狀。從臨床癥狀輕重來看，雜合子βOβA病情是界于βOβO與βAβA之間（詳見本章第三節(jié)）。

（3）共顯性：一對常染色體上的等位基因，彼此間沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合狀態(tài)時，兩種基因都能表達，分別獨立地產(chǎn)生基因產(chǎn)物，這種遺傳方式稱為共顯性遺傳（co-dominace）。ABO血型的遺傳可作為顯性遺傳的實例。ABO血型決定于一組復等位基因（multiple alleles）。復等位基因是指在一個群體中，一對特定的基因座位上的基因不是兩種（如A和a），而是三種或三種以上，有時可達數(shù)十種。但是，對每一個人來說只能具有其中的任何兩個等位基因。復等位基因是由于一個基因發(fā)生多種突變，從而產(chǎn)生多種基因型的結(jié)果。ABO血型的基因已定位于9q34，在這一座位上，由IA、IB、和i三種基因組成復等位基因。基因IA對基因i為顯性，基因IB對基因i也是顯性。基因型IAIA和IAi都決定紅細胞膜上抗原A的產(chǎn)生，這種個體為A型血；基因型IBIB和IBi都決定紅細胞膜上抗原B的產(chǎn)生，這種個體為B型血；基因型ii測定H物質(zhì)的產(chǎn)生而不產(chǎn)生抗原A和抗原B。就IA、IB、i這一組復等位來說，復等位基因的數(shù)目是3個，所以共有：n(n+1)/2=3(3+1)/2=6

種基因型。在共顯性時，有4種表現(xiàn)型。如果純合子（IAIA）A型血的人與純合子（IBIB）B型血的人結(jié)婚只能出生雜合子（IAIB）AB型血的子女；如果兩個雜合子（IAIB）AB型血的人結(jié)婚則會導致1（IAIA）：2（IAIB）：1（IBIB）的比率，這樣，3：1的比值就被1：2：1的比值所代替，這是兩個等位基因共顯性的結(jié)果。

根據(jù)孟德爾分離律的原理，已知雙親血型，就可以估計出子女中可能出現(xiàn)的血型和不可能出現(xiàn)的血型（表4-1），這在法醫(yī)學的親子鑒定中有一定意義。

表4-1雙親和子女之間血型遺傳的關(guān)系

雙親的血型	子女中可能出現(xiàn)的血型	子女中不可能出現(xiàn)的血型
A×A	A，O	B，AB
A×0	A，O	B，AB
A×B	A，B，AB，O	－
A×AB	A，B，AB	O
B×B	B，O	A，AB
B×O	B，O	A，AB
B×AB	A，A，AB	O
AB×O	A，B	AB，O
AB×AB	A，B，AB	O
O×O	O	A，B，AB

此外，人類MN血型、人類組織相容性抗原（human lecocyte antigen,HLA）系統(tǒng)等都是共顯性例子。

（4）不規(guī)則顯性：帶有顯性基因的個體理應發(fā)病，但事實上并非完全如此，有些雜合子（Aa）并不發(fā)病，這可能是因受修飾基因等因素的影響而不表現(xiàn)出臨床癥狀，失去顯性特點而不外顯，有時表現(xiàn)程度有差異，稱為不規(guī)則顯性（irregular dominance）。修飾基因（modifier gene）是指本身沒有表型效應，可是能對主基因發(fā)生影響，使主基因的表型成完全或能削弱主基因的作用，從而出現(xiàn)各種表現(xiàn)度和不完全的外顯率。

一例成骨不全病例系譜

圖4-3　一例成骨不全病例系譜

圖4-3是一個成骨不全癥的系譜，該家族中的患者有一共同的致病基因（A），均同I1傳遞而來，然而他們的臨床表現(xiàn)卻有很大的差別。先證者Ⅲ8有藍色鞏膜和多次骨折，其母親Ⅱ5只有一次骨折史，其姨母Ⅱ3和外祖母Ⅰ1都只有藍色鞏膜，其姨表兄Ⅲ5則具多次骨折和耳聾兩種癥狀，可見這些患者存在著明顯的表現(xiàn)程度不一致。雜合子（Aa）在不同遺傳背景和環(huán)境因素影響下，性狀表現(xiàn)程度的差異稱為表現(xiàn)度（expressivity）。上述種患者癥狀表現(xiàn)速度的區(qū)別可以解釋為：Ⅰ1．Ⅱ3由于遺傳背景中可能存在著減弱基因（reducer gene）作用，所以表現(xiàn)度輕：Ⅲ4 、Ⅲ5和Ⅲ8的遺傳背景中可能存在增強基因（enhancergene），所以表現(xiàn)度重。

（5）延遲顯性：有些顯性遺傳病并非出生后即表現(xiàn)出來，而是到較晚期才出現(xiàn)癥狀，這種情況稱為延遲顯性（delayed dominance）。慢性進行性舞蹈病（Huntington’schorea）可作為實例。此病為染色體顯性遺傳病，致病基因位于4p16。雜合子（Aa）在20歲時只有1％發(fā)病，40歲有38％發(fā)病，60歲有94％發(fā)病。這里，年齡對發(fā)病是一個重要的修飾因素。可見本病雜合子要個體發(fā)育早期，致病基因并不表達，但到一定年齡后，致病基因的作用方表達出來，主稱為延遲顯性。

例慢性進行舞蹈病系譜

圖4-4 例慢性進行舞蹈病系譜

圖4-4是一例慢性進行性舞蹈病系譜。Ⅲ1未見發(fā)病，但他的母親（Ⅱ1）和2個兒子（Ⅲ1，2）均已患病，因此可以認為Ⅲ1攜帶有致病基因，由于某種原因未能表現(xiàn)癥狀，因而出現(xiàn)了隔代傳遞現(xiàn)象。顯性基因完全不能表達的個體稱頓挫型（form fruste）。Ⅲ1是頓挫型，雖未發(fā)病的，便仍將致病基因傳給后代。因此，本例是不規(guī)則顯性。頓挫型的存在形成致病基因（A）不完全外顯，這樣顯性基因在雜全狀態(tài)時是否得到表現(xiàn)，可用外顯就緒來衡量。外顯率（penetrance）是指顯性基因能形成相應表現(xiàn)型的比例，一般用百分率（％）來表示。顯性基因能100％表現(xiàn)出相應性狀稱為完全外顯，外顯率低于100％時為不完全外顯或外顯不全。一般外顯率高者可達70％－80％，低者只有20％－30％。當計算外顯率時應搜集較多的家系匯總分析方能符合實際情況。

延遲顯性的一特點是，最年輕一代的患者比例常不足1／2。圖4-4中的第Ⅳ代患者僅3／13即為佐證。

2．常染色體隱性遺傳控制遺傳性狀或遺傳病的基因位于常染色體上，其性質(zhì)是隱性的，在雜合狀態(tài)時不表現(xiàn)相應性狀，只有當隱性基因純合子（aa）方得以表現(xiàn)，稱為常為常染色體隱性遺傳病（autosomal recessiveinheritance,AR)。這種致病基因所引起的疾病稱為常染色體隱性遺傳病。目前已知的常染色體隱性遺傳病或異常性狀達1631種（1992年）。白化病（albinism）可作為常染色體隱性遺傳病的實例。白化病是由于全身黑色素細胞均缺乏黑色素,所以皮膚毛發(fā)呈白色。本病患者只有當一對等位基因是隱性致病基因純合子（aa）時才發(fā)病，所以患者的基因型都是純合子（aa）。當一個個體為雜合狀態(tài)（Aa)時，雖然本人不發(fā)病，但為致病的基因攜帶者，他（她）能將致病基因a傳給后代，因此患者父母雙方都應是致病基因（Aa）的肯定攜帶者（obligatory carrier）。如果兩個雜合子（Aa）婚配，后代子女患者（aa）占1／4，表型正常者占3／4。表型正常的人中1／3基因型為純合子（AA）,2/3為雜合子（Aa），是致病基因的可能攜帶者（probable carrier）。

一例白化病系譜

圖4-5　一例白化病系譜

圖4-5是白化病的一個家系，這個系譜基本反映了常染色體隱性遺傳的特點。表現(xiàn)在：①患者（Ⅳ1，3，4，11）的雙親（Ⅲ2，3和Ⅲ7，8）表現(xiàn)型正常，但均為致病基因的肯定攜帶者；②系譜中看不到連續(xù)遺傳現(xiàn)象，常為散發(fā)，有的系譜中只見先證者；③同胞中約1／4個體發(fā)病，男女性發(fā)病機會均等，患者大部分出現(xiàn)在同胞之間，子女往往正常；④近親婚配的后代發(fā)病概率顯著較高，系譜中的Ⅲ2和Ⅲ3．Ⅲ7和Ⅲ8都是近親婚配。