醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)/癌基因

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醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基礎(chǔ)

腫瘤與遺傳
- 腫瘤發(fā)病的遺傳機(jī)理
  - 體細(xì)胞突變
  - 癌基因
  - 腫瘤抑制基因

與腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因可分為兩大類：一類稱為癌基因（oncogenes）,它們能促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖；另一類稱腫瘤抑制基因（tumor-suppresor gene）或抑癌基因，它們能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化而抑制腫瘤的發(fā)生。這兩類基因的作用正好相反。它們的異常，或增強(qiáng)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，或去除正常的生長(zhǎng)抑制，結(jié)果都會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

癌基因：在致瘤病毒、人體和動(dòng)物腫瘤都發(fā)現(xiàn)了能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段，稱之為癌基因。來自病毒的稱為病毒癌基因（v-onc），來自細(xì)胞的稱為細(xì)胞癌基因（c-onc）或原癌基因（proto-oncogene），它們具有轉(zhuǎn)化的潛能，可被激活成為癌基因。后來發(fā)現(xiàn)從酵母菌到人類的正常細(xì)胞幾乎都有與之類似的片段。這種進(jìn)化上的高度保守性表明它們具有重要的生物學(xué)意義。

最早發(fā)現(xiàn)的病毒癌基因是雞Rous肉瘤病毒的v-src基因，以后又發(fā)現(xiàn)了與之同源的、見于正常雞細(xì)胞的細(xì)胞癌基因（c-src）。許多癌基因都以最先見于的病毒來命名，如見于猴肉瘤病毒（Simian sarcoma）的稱為sis基因，見于鳥類髓細(xì)胞增多癥病毒（Myelocytomatosis）的稱為myc基因等。最早發(fā)現(xiàn)的人類癌基因是H-ras基因，它是通過用人膀胱癌細(xì)胞系提取的DNA片段轉(zhuǎn)染小鼠細(xì)胞，引起后者惡性轉(zhuǎn)化而證實(shí)。以后在其他許多腫瘤和白血病也證明了人癌基因的存在。

1．癌基因的功能和分類 已知的原癌基因已近100種，其中許多已定位不同的染色體區(qū)帶。這些基因與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖等基本功能有關(guān)。它們或編碼生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體和蛋白激酶而在生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞和細(xì)胞分裂中發(fā)揮作用；或者編碼DNA結(jié)合蛋白而參與基因的表達(dá)或復(fù)制的調(diào)控（表9-2）。因此，可以按原癌基因的產(chǎn)物將其分為若干類型。如以src為代表的酪氨酸激酶類，以ras 為代表的G蛋白類，以myc為代表的核蛋白類，以sis為代表的生長(zhǎng)因子類，以reb為代表的生長(zhǎng)因子受體類等。原癌基因在個(gè)體發(fā)育或細(xì)胞分裂的一定階段十分重要，但在成體或平時(shí)卻不表達(dá)或表達(dá)受到嚴(yán)格的控制，當(dāng)其發(fā)生突變或被異常激活時(shí)，產(chǎn)生的癌蛋白在性質(zhì)或數(shù)量上異于正常，就可能導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。

表9-2 一些重要的癌基因

癌基因	來源	染色體定位	生化性質(zhì)
信號(hào)傳導(dǎo)蛋白
abl	Abelson鼠白血病病毒	9q34	蛋白激酶
src	雞Rous肉瘤病毒	20q12-13	蛋白激酶
trk	人大腸癌	1q32	蛋白激酶
H-ras	Harvery大鼠肉瘤病毒	11p15.5	GTPase
N-ras	各種人類腫瘤（如神經(jīng)母細(xì)胞瘤）	1p13	GTPase
分泌生長(zhǎng)因子
sis	猴肉瘤病毒	22q12.3-13.1	血小板生長(zhǎng)因子（PLGF）β鏈
生長(zhǎng)因子細(xì)胞
表面受體
erb-A		17q21-22	固醇受體
核蛋白結(jié)合蛋白
myc	雞肉瘤	8q24	結(jié)合DNA
N-myc	人神經(jīng)母細(xì)胞瘤	2p24	未知

2．癌基因的激活 癌基因可以通過多種方式被激活而過度表達(dá)。

（1）突變激活：體細(xì)胞內(nèi)的原癌基因可以因點(diǎn)突變而成為癌基因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物；也可由于點(diǎn)突變使基因擺脫正常的調(diào)控而過度表達(dá)。因此，突變激活又稱為激活的質(zhì)變模式（qualitative model）。例如在膀胱癌細(xì)胞株由于癌基因ras的12位密碼子GGC變?yōu)镚TC，使甘氨酸變?yōu)?a href="/w/%E7%BC%AC%E6%B0%A8%E9%85%B8" title="纈氨酸">纈氨酸，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征。現(xiàn)今已在膀胱癌、結(jié)腸癌等許多腫瘤發(fā)現(xiàn)了ras基因，后者編碼一種膜蛋白，稱為p21蛋白。

（2）易位激活：易位導(dǎo)致癌基因的重排或融合，產(chǎn)生異常的蛋白而使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。例如慢性粒細(xì)胞白血病9；22易位，形成了一種結(jié)構(gòu)與功能異常的融合基因bcr-abl。它編碼的蛋白能促成細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。

原癌基因通過易位插到強(qiáng)力的啟動(dòng)子附近也可導(dǎo)致激活。Burkitt淋巴瘤的t(8;14)即c-myc癌基因由8號(hào)染色體易位到14號(hào)染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近，易位使c-myc置于免疫球蛋白H鏈基因的啟動(dòng)子控制下。免疫球蛋白基因是一個(gè)活躍的基因，為了抵抗進(jìn)入體內(nèi)的各種抗原，它不斷編碼各種抗體蛋白，其啟動(dòng)子特別活躍，因而易位的c-myc基因轉(zhuǎn)錄活性明顯增高。增多的myc蛋白質(zhì)使一些控制生長(zhǎng)的基因活化，最終導(dǎo)致細(xì)胞惡變。

（3）癌基因擴(kuò)增：原癌基因還可因某種原因自身擴(kuò)增而過度表達(dá)。在腫瘤細(xì)胞尤其是胚胎神經(jīng)組織腫瘤細(xì)胞中有時(shí)見到的雙微體（double minutes）和染色體上的均染區(qū) （homogenouslystaining region）就是原癌基因DNA片段擴(kuò)增的表現(xiàn)。例如，在腫瘤細(xì)胞中c-myc癌基因可擴(kuò)增數(shù)百到數(shù)千倍。