阿侖膦酸鈉
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阿侖膦酸鈉片說明書
【藥品名稱】
通用名稱：阿侖膦酸鈉片
英文名稱：Alendronate Sodium Tablets
漢語拼音：Alun Linsuanna Pian
【成份】
本品主要成份為：阿侖膦酸鈉，
化學名稱：（4-氨基-1-羥基亞丁基）二膦酸單鈉鹽三水合物。
化學結(jié)構式：
NH2
│
CH2
│
CH2
│
O CH2 O
║ │ ║
HO── P ── C ── P ─ ONa,3H2O
｜ ｜ ｜
OH OH OH
分子式：C4H12NNaO7P2.3H2O
分子量：325.12
【性狀】本品為白色或類白色片。
【適應癥】
◆ 適用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，以預防髖部和脊柱骨折（椎骨壓縮性骨折）。
◆ 適用于治療男性骨質(zhì)疏松癥以增加骨量。
【規(guī)格】70mg（以阿侖膦酸計）
【用法用量】
本品必須在每天第一次進食、喝飲料或應用其它藥物治療之前的至少半小時，用白水送服，因為其它飲料（包括礦泉水）、食物和一些藥物有可能會降低本品的吸收（見［藥物相互作用］）。
為盡快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激，本品就在清晨用一滿杯白水送服，并且在服藥后至少30分種之內(nèi)和當天第一次進食前，病人應避免躺臥。本品不應在就寢時和清早起床前服用。否則會增加發(fā)生食道不良反應的危險（見［注意事項］）。
如食物中攝入不足，所有骨質(zhì)疏松患者都應補充鈣和維生素D（見［注意事項］）。
老年患者或伴有輕到中度腎功能不全的患者（肌酐清除率35 ~ 60ml/min）不需要調(diào)整劑量。因缺乏相關用藥經(jīng)驗，對于更嚴重的腎功能不全患者（肌酐清除率<35ml/min），不推薦使用本品。
絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療：
推薦劑量為：每周1次，1次片70mg；或每天1次，1次片10mg；
治療男性骨質(zhì)疏松癥以增加骨量：
推薦劑量為：每天1次，1次片10mg。作為一種選擇，每周1次，1次片70mg也可以考慮。
【不良反應】據(jù)國外文獻報道：
臨床研究
在臨床研究中，本品一般耐受性良好。在一些長達5年的研究中，不良反應通常是輕微的，一般不需要停止治療。
治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥
兩個（美國和多國）大型、實際上設計完全相同的為期三年、安慰劑對照、雙肓、多中心研究中，每天應用本品10mg，結(jié)果顯示總的安全性情況與安慰劑組相似。研究者所報告的在≥1%的每天接受本品10mg的病人中，所發(fā)生的可能、很可能或一定和藥物相關且發(fā)生率高于安慰劑組的消化不良反應包括；腹痛（本品6.6%，安慰劑4.8%）、消化不良（3.6%，3.5%）、食管潰瘍（1.5%，0.0%）、吞咽困難（1.0%，0.0%）和腹脹（1.0%，0.8%）
皮疹和紅斑很少發(fā)生。
另外，研究者所報告的在≥1%的每天接受本品10mg治療的病人，發(fā)生的可能、很可能或一定與藥物相關的，而且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應有：肌肉骨骼疼痛（本品4.1%，安慰劑2.5%）、便秘（3.1%，1.8%）、腹瀉（3.1%，1.8%）、脹氣（2.6%，0.5%）和頭痛（2.6%，1.5%）。
在以上研究的兩年延長期（治療4年和5年的）中，本品10mg/天的總體安全狀況與安慰劑組對照的3年期間所觀察到的相似。另外，由于任何不良反應而停用本品每天10mg的患者比例也與該研究的前3年相似。
以下是研究者報告可能、很可能或一定與藥物有關的不良事件，其發(fā)生于為期一年臨床中任一組≥1%的病人中，或發(fā)生于為期三年臨床中≥1%的接受每天阿侖膦酸鈉10mg的病人且發(fā)生率高于安慰劑組。
<tbody></tbody>
| 一年臨床 | 三年臨床 | |||
| 阿侖膦酸鈉每周 70mg組（n=519）% | 阿侖膦酸鈉每天 10mg組（n=370）% | 阿侖膦酸鈉每天 10mg組（n=196）% | 安慰劑組 （n=397）% | |
| 胃腸道 | ||||
| 腹痛 | 3.7 | 3.0 | 6.6 | 4.8 |
| 消化不良 | 2.7 | 2.2 | 3.6 | 3.5 |
| 返酸 | 1.9 | 2.4 | 2.0 | 4.3 |
| 惡心 | 1.9 | 2.4 | 3.6 | 4.0 |
| 腹脹 | 1.0 | 1.4 | 1.0 | 0.8 |
| 便秘 | 0.8 | 1.6 | 3.1 | 1.8 |
| 腹瀉 | 0.6 | 0.5 | 3.1 | 1.8 |
| 吞咽困難 | 0.4 | 0.5 | 1.0 | 0.0 |
| 腸脹氣 | 0.4 | 1.6 | 2.6 | 0.5 |
| 胃炎 | 0.2 | 1.1 | 0.5 | 1.3 |
| 胃潰瘍 | 0.0 | 1.1 | 0.0 | 0.0 |
| 食管潰瘍 | 0.0 | 0.0 | 1.5 | 0.0 |
| 骨肉骨骼 | ||||
| 骨肉骨骼 （骨、肌肉或關節(jié)）痛 | 2.9 | 3.2 | 4.1 | 2.5 |
| 肌肉痙攣 | 0.2 | 1.1 | 0.0 | 1.0 |
| 神經(jīng)系統(tǒng) | ||||
| 頭痛 | 0.4 | 0.3 | 2.6 | 1.5 |
治療男性骨質(zhì)疏松癥
在一項為期兩年療程的雙肓、安慰劑對照、多中心的臨床研究中，146名每日服用本品10mg的男性患者的安全性資料與絕經(jīng)后婦女的一致。
其它研究
一項十周的內(nèi)窺鏡研究（包括男女性227人，平均年齡55歲）發(fā)現(xiàn)，本品每周一次mg的治療組與安慰劑組在引起上消化道病變方面沒有差別。
另一項為期一年的研究（包括男女性335人，平均年齡50歲）發(fā)現(xiàn)，本品每周一次mg的治療組與安慰劑組在總的安全性與耐受性方面相似，并且，男女之間沒有差別。
產(chǎn)品上市后經(jīng)驗
藥品上市應用后已報告的不良反應如下：
全身反應：過敏反應，包括蕁麻疹和罕見的血管性水腫。同其他二膦酸鹽一樣，在開始服用本品時，會發(fā)生一過性的急性期反應（肌痛、不適和罕見發(fā)燒）。在存在誘因條件時，會發(fā)生罕見的低鈣血癥。
胃腸道反應：惡心、嘔吐、食管炎、食道糜爛、食道潰瘍、罕見食管狹窄或穿孔、口咽潰瘍。某些較為嚴重并伴有并發(fā)癥，盡管它們與藥物的因果關系尚未確定（見［注意事項］及［用法用量］）。在拔牙和/或局部感染愈合延遲時，會發(fā)生罕見的下頜局部骨壞死。
肌肉骨骼：骨、關節(jié)、和/或肌肉疼痛，罕見嚴重和/或致殘的情況。
皮膚：皮疹（偶拌有對光過敏），搔癢。罕見的嚴重皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合征和毒性表皮壞死松懈。
實驗室結(jié)果
在雙肓、多中心、安慰劑對照的臨床研究中，本品組分別有18%和10%的病人發(fā)生無癥狀性、輕微且短暫的血清鈣和血清磷的下降，安慰劑組中分別有12%和3%。但是血清鈣<8.0mg/dL（2.0mmol/L）和血清磷≤2.0mg/dL（0.65mmol/L）的發(fā)生率，兩組情況相似。
【禁忌】
◆ 不能站立或坐直30分鐘者
◆ 對本品任何成分過敏者
◆ 低鈣血癥者（見［注意事項］）
【注意事項】
和其它二膦酸鹽一樣，本品可能對上消化道粘膜產(chǎn)生局部刺激。
在服用本品的病人中，已報告的食管不良反應有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛，罕有食管狹窄和穿孔的報告。其中有些病例，因這些不良反應嚴重而需要住院治療。因此，醫(yī)生應該警惕可能發(fā)生食管反應的任何癥狀和體征，應指導病人如出現(xiàn)吞咽困難、吞咽痛、胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重，停用本品并就醫(yī)。
在服用本品后躺臥、和/或不用一滿懷水送服藥物、和/或出現(xiàn)提示食管刺激的癥狀后仍繼續(xù)服藥的病人，發(fā)生嚴重食管不良反應的危險性較大。因此，提供病人詳盡的用藥指導，讓其充分理解是很重要的（見［用法與用量］）。
盡管在廣泛的臨床試驗中未觀察到胃和十二指腸潰瘍的增加，上市后卻有極少量的報告，某些極為嚴重的并伴有并發(fā)癥。然而，它們與藥物的因果關系尚未確定。
因為本品對上消化道粘膜有刺激性作用并有可能加重潛在的疾病，故應慎用于患有活動性上消化道疾病如吞咽困難、食管疾病、胃炎、十二指腸炎、潰瘍或最近有胃腸道病史（近1年內(nèi)），如消化道潰瘍或活動性胃腸道出血或消化道手術（除外幽門成形術）的病人。
為了便于將本品送至胃部并降低對食管的刺激，應指導病人用一滿杯水吞服藥物，并且至少在30分鐘內(nèi)及在當天第一次進食之前不要躺臥。病人不應該咀嚼或吮吸藥片，以防口咽部潰瘍。應該特別指導病人在就寢前和清早起床前不要服用本品。應該告訴病人，若不遵醫(yī)囑就可能增加出食管問題的危險性。應該告訴病人，如果發(fā)生食管疾病的癥狀（如吞咽困難或疼痛、胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重），應該停用本品并請醫(yī)生診斷治療。
服用二膦酸鹽的病人會發(fā)生骨、關節(jié)和/或肌肉疼痛。在上市后經(jīng)驗總結(jié)中，這些癥狀嚴重和/或致殘的情況是罕見的（見不良反應，上市后經(jīng)驗）。癥狀發(fā)作的時間從開始治療后一天至幾個月不等。多數(shù)病人停藥后癥狀緩解。當再服用同樣的藥物或再服用另一種二膦酸鹽時，癥狀會再次出現(xiàn)。
應當告訴病人，如果漏服了一次周劑量，應當在記起后的早晨服用一片。不可以在同一天服用兩片，而應按其最初選擇的日期計劃，仍然每周服用一片。
肌酐清除率<35ml/min的病人，不推薦應用本品（見［用法與用量］）
除雌激素缺乏和老齡之外，還應考慮其他造成骨質(zhì)疏松的原因。
在開始應用本品治療之前，必須先糾正低鈣血癥（見［禁忌］）。
其它影響礦物代謝的異常（例如維生素D缺乏），也應該得到有效治療。由于阿侖膦酸鈉可增加骨密度，因此可出現(xiàn)輕度的、無癥狀的血鈣和磷酸鹽下降，特別是使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，可能他們的鈣吸收減少。因此，使用糖皮質(zhì)激素的患者保證足夠的鈣和維生素D是很重要的。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
未在孕婦中做過研究，孕婦不宜使用。
未在哺乳期婦女中做過研究，不應用于這類病人。
【兒童用藥】未在兒童中做過研究，兒童不宜使用。
【老年用藥】在臨床研究中，未發(fā)現(xiàn)本品有年齡相關性的療效和安全性方面的差異，或遵醫(yī)囑。
【藥物的相互作用】
如果同時服用鈣補充制劑、抗酸藥物和其它口服藥物可能會干擾本品吸收。因此，病人在服用本品以后，必須等待半小時后，才可服用其他藥物。
預計無其它具有臨床意義的藥物相互作用。
兩項為期一年或兩年臨床研究對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女同時應用激素替代治療（雌激素±孕激素）（靜脈同時經(jīng)皮給藥或口服給藥）和本品進行了評價。與單獨應用相比，聯(lián)合應用激素替代治療和本品能更多地增加骨量，更多地降低骨轉(zhuǎn)換。在這些研究中，聯(lián)合治療與單獨治療在安全性和可耐受性方面是一致的。
特異性相互作用研究尚未進行。在治療男性和絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥的研究中，本品已與各種常用處方藥同時使用，無明顯確定的臨床不良相互作用。
【藥物過量】目前尚沒有本品過量用藥的資料。口服藥物過量可能會導致低鈣血癥、低磷血癥和上消化道不良事件，如胃部不適、胃灼熱、食管炎、胃炎或潰瘍。應給于牛奶或抗酸劑以結(jié)合阿侖膦酸鈉。由于食管刺激的危險，不應該誘導嘔吐，病人應保持直立。
【藥理作用】據(jù)國外文獻報道：
作用機制
動物研究發(fā)現(xiàn)本品有下述作用方式。在細胞水平，阿侖膦酸鈉對骨吸收部位特別是破骨細胞作用的部位有親嗜性。正常情況下，破骨細胞粘附于骨表面但并不粗糙，而粗糙的邊緣則是骨吸收活躍的標志。阿侖膦酸鈉不影響破骨細胞的聚集或粘附，但它確實能夠抑制破骨細胞的活性。小鼠體內(nèi)進行的有關標記有放射性活性的［3H］阿侖膦酸鈉在骨內(nèi)作用部位的研究顯示，破骨細胞表面的攝入是成骨細胞表面的10倍。標記有放射活性［3H］阿侖膦酸鈉分別給予大鼠6天和小鼠49天后，檢查其骨組織發(fā)現(xiàn)，正常骨形成于阿侖膦酸鈉上面，后者與基質(zhì)結(jié)合后不再具有藥理活性，因此阿侖膦酸鈉必須持續(xù)服用以抑制新形成的吸收表面的破骨細胞。狒狒和大鼠的組織形態(tài)測量學顯示，阿侖膦酸鈉能降低骨轉(zhuǎn)換（即，骨重建部位的數(shù)量），而且在這些重建部位，骨形成超過骨吸收，從而使骨量增加。
動物毒理
急性毒性
對雌性大鼠和小鼠來說，口服阿侖膦酸鈉的LD50值分別為552mg/kg（3256mg/m2）和966mg/kg（2898mg/m2）（相當于人類口服劑量*27600和48300mg）。對雌性鼠，這些值要略高一些，分別為626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服劑量達200mg/kg（4000mg/m2）仍未見致死作用（相當于人類口服劑量*10000mg)。
- 以患者的體重為50公斤計。
慢性毒性
對大鼠和狗分別進行的長達1年的和3年的重復劑量 — 毒性研究發(fā)現(xiàn)，阿侖膦酸鈉的相關變化有以下幾個方面：在內(nèi)源性軟骨骨形成區(qū)保留了最初的松質(zhì)骨；堿性磷酸酶活性持續(xù)下降；血鈣和血磷的濃度一過性下降。這些都與阿侖膦酸鈉預期的藥理活性有關。對腎毒性最敏感的物種（如狗）出現(xiàn)腎毒性的劑量相當于人類至少應用100mg。大鼠需要更高的劑量才表現(xiàn)出這種腎毒性。胃腸毒性只出現(xiàn)在嚙齒動物。這可能是由于對黏膜的直接作用，且僅發(fā)生在劑量超過2.5mg/kg/天時。
口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天3.75mg/kg觀察105周以及口服給予小鼠阿侖膦酸鈉10mg/kg/天觀察92周，均未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。
無論有無代謝活性，體外微生物致突變試驗未發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉有致突變的作用。同樣，體外哺乳細胞致突變試驗、體外大鼠肝細胞堿性洗脫試驗以及靜脈給予小鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg（75mg/m2）體內(nèi)染色體畸變試驗也均未發(fā)現(xiàn)其有致突變作用。但是，中國倉鼠卵細胞的體外染色體畸變試驗發(fā)現(xiàn)：阿侖膦酸鈉濃度大于5mM時有弱細胞毒作用，這對人類來說無相關性。因為，體內(nèi)的治療劑量不可能達到同樣的濃度。而且，五項基因毒性研究中有四項都是純陰性結(jié)果，包括與人類致癌可能性最直接相關的研究（體內(nèi)染色體畸變試驗和微生物致突變試驗），以及大鼠和小鼠體內(nèi)的致癌研究陰性結(jié)果均表明阿侖膦酸鈉對人類沒有基因毒性和致癌的危險。
繁殖
口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天5mg/kg對兩性的生育和繁殖能力都沒有影響。這些研究中發(fā)現(xiàn)的唯一與藥物相關的影響是大鼠分娩困難。這與藥物介導的低鈣血癥直接相關，這種影響可通過給大鼠補充鈣來預防。而且，每天1.25mg/kg的劑量沒有任何影響。
有關生長發(fā)育的毒性研究中，給予大鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg和給予兔子每天35mg/kg均未發(fā)現(xiàn)有不良影響。
【藥代動力學】據(jù)國外文獻報道：
吸收
以靜脈劑量作參考，空腹有標準早餐前2小時給予阿侖膦酸鈉5 - 70mg，其平均口服生物利用度在女性為0.64%，在男性口服10mg為0.6%，兩者相似。如果在標準早餐前1或1.5小時給藥，其生物利用度在兩性有類似下降（約40%）。骨質(zhì)疏松研究證明，在每天第一次進食或喝飲料前至少30分鐘給予本品才發(fā)揮作用。
如果在標準早餐后2小時以上給藥，其生物利用度可以忽略不計。阿侖膦酸鈉與咖啡或桔汁同服可使其生物利用度下降約60% 。
對健康者來說，口服給予潑尼松（20mg每天三次，連用5天）對阿侖膦酸鈉的口服生物利用度的影響沒有臨床意義（平均增加20 - 44%）。
分布
研究表明，靜脈給予大鼠阿侖膦酸鈉1mg/kg后，其瞬間分布于軟組織，但接著迅速再分布于骨組織或通過尿排泄。其在人體內(nèi)的平均穩(wěn)態(tài)分布容積，除了骨組織外，至少為28L。口服給予治療劑量的阿侖膦酸鈉由于其在血漿內(nèi)的濃度過低，難以進行檢驗分析（小于5ng/ml）。其血漿蛋白結(jié)合率為78% 。
代謝
還沒有證據(jù)表明阿侖膦酸鈉在動物或人體內(nèi)代謝。
清除
一次性靜脈給予C14標記的阿侖膦酸鈉發(fā)現(xiàn)，約50%的放射性活性在72小時內(nèi)由尿排泄，糞便中沒有或只有很少量的放射活性。一次性靜脈給予10mg阿侖膦酸鈉后測定其腎清除率為71ml/min，全身清除率不超過200ml/min。靜脈給藥后6小時內(nèi)其血漿濃度下降95%以上。其在人體內(nèi)的終末半衰期估計大于10年，這提示阿侖膦酸鈉從骨骼中釋放。
病人特征
臨床前研究表明此藥不在骨內(nèi)沉積而迅速由尿排泄。在動物身上長期積累靜脈給藥35ml/kg沒有發(fā)現(xiàn)骨吸收飽和的證據(jù)。盡管還沒有臨床資料，但腎功能受損時，和動物研究的結(jié)果一樣，阿侖膦酸鈉通過腎的清除很可能會下降。因此，當腎功能受損時，阿侖膦酸鈉在體內(nèi)的蓄積可能會增加（見［用法用量］）。
【貯藏】密閉保存。
發(fā)展歷史
骨質(zhì)疏松癥是一個世界范圍的、越來越引起人們重視的健康問題。目前全世界約2億人患有骨質(zhì)疏松，其發(fā)病率已躍居常見病、多發(fā)病的第七位。當前，我國已進入老齡社會，老年病尤其是骨質(zhì)疏松癥的防治成為重要的研究課題。老年性骨質(zhì)疏松癥是老年人，尤其是絕經(jīng)期后婦女的常見病、多發(fā)病。因此對于骨質(zhì)疏松治療的藥物也引起關注與重視。
現(xiàn)有的防治老年性骨質(zhì)疏松的藥物基本上有兩大類，即降鈣素類藥物和雌性激素類藥物。降鈣素價格昂貴，在國內(nèi)難以推廣；長期使用雌性激素有一定的副作用，且雌性激素不能使丟失的骨組織恢復。二膦酸鹽類藥物是近二十年發(fā)展起來的一類新藥，對老年性骨質(zhì)疏松的防治在國外已引起重視，其用于臨床有如下特點：①不僅能抑制骨吸收，還能增加骨量，使喪失的骨組織恢復；②能促進骨小梁的重建，也能減少吸收陷窩深度；③短期用藥，長期顯效。另外，雙膦酸鹽還是惡性腫瘤及佩吉特骨病引起的高鈣血癥的一線治療藥物。
阿侖膦酸鈉由意大利Instituto Gentili公司創(chuàng)制，1993年在意大利以商品名Alendros上市，1995年國以Fosamax的名稱上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥和變形性骨炎，1997年5月FDA再次批準其預防骨質(zhì)疏松和預防骨折的擴大適應癥，成為第一個被FDA批準用于預防骨質(zhì)疏松癥的非激素類藥物，阿侖膦酸鈉對骨的增重作用類似于雌激素，優(yōu)于降鈣素，能顯著增加骨密度，降低骨折發(fā)生率，口服有效，作用持久，具有良好的耐受性和較高的安全性。
雙膦酸鹽中的阿侖膦酸鈉是在全球市場表現(xiàn)不錯的產(chǎn)品之一，1999年銷售額突破10億美元后，業(yè)績平穩(wěn)上升，2000年FDA批準追加治療男性老年骨質(zhì)疏松癥，又推動產(chǎn)品的升溫。2002年福善美在全球暢銷藥品中的排名進入18位，銷售額為22.5億美元。2005年的全球銷售額達32億美元。本品在國際由于專利即將到期,會繼續(xù)增長,但分額會減少,但在國內(nèi)屬于增長期的品種,應該有很好利潤空間。
【生產(chǎn)廠家】濟南中科一通化工有限公司
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