青霉素，1928年
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必須得說(shuō)，青霉素的發(fā)現(xiàn)，是人類醫(yī)學(xué)史上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一，因?yàn)檫@挽救了無(wú)數(shù)人的性命。
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弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素
20世紀(jì)40年代以前，人類一直未能掌握一種能高效治療細(xì)菌性感染且副作用小的藥物。當(dāng)時(shí)若有人患了肺結(jié)核，那么久意味著此人不久就會(huì)離開(kāi)人世，中國(guó)人《紅樓夢(mèng)》里的林黛玉是個(gè)例子。為了改變這種局面，科研人員進(jìn)行了長(zhǎng)期探索，然而卻毫無(wú)突破性進(jìn)展。直到一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)。
1928年夏季的一天，在倫敦大學(xué)圣瑪麗醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室里，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家亞歷山大.弗萊明像往常一樣，從事他的課題研究---葡萄球菌的特性。每次，當(dāng)他打開(kāi)培養(yǎng)皿的蓋子，取出里面的細(xì)菌，放在玻璃片上，準(zhǔn)備拿到顯微鏡下觀察，空氣中漂浮的微生物----細(xì)菌或霉菌，常常“乘機(jī)”飄落到培養(yǎng)皿里。這些外來(lái)的微生物在培養(yǎng)皿中繁殖，經(jīng)常妨礙正常的實(shí)驗(yàn)，弗萊明非常討厭這些“不速之客”。但卻不知該如何解決這個(gè)問(wèn)題。
這天，弗萊明正準(zhǔn)備用顯微鏡觀察從培養(yǎng)皿中取出的葡萄球菌時(shí)，突然發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特殊的現(xiàn)象：在原來(lái)生長(zhǎng)了很多金黃色葡萄球菌落的培養(yǎng)皿里，長(zhǎng)出了一種來(lái)自空氣中的青綠色的霉菌菌落，并且已經(jīng)開(kāi)始繁殖。更令他驚訝的是，在這個(gè)青綠色霉菌菌落的周?chē)?，原?lái)培植的葡萄球菌落全被溶解了，而離得較遠(yuǎn)的葡萄球菌則完好無(wú)損。弗萊明立即意識(shí)到這個(gè)青綠色的霉菌可能分泌了一種能夠裂解葡萄球菌的物質(zhì)，而這個(gè)物質(zhì)可能正是他多年來(lái)夢(mèng)寐以求的自然抗菌物質(zhì)。
弗萊明小心翼翼地把這些“不速之客”從培養(yǎng)皿中分離出來(lái)，培養(yǎng)在液體培養(yǎng)基中，讓他們迅速繁殖。
弗萊明把這種青綠色的霉菌稱作為青霉菌。經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，這種青霉菌有著極強(qiáng)的殺菌效果。弗萊明將這種抗菌物質(zhì)命名為“青霉素”，因?yàn)楫a(chǎn)生這種物質(zhì)的是青霉菌。
他研究了青霉素在多種有機(jī)體上高效的抗菌效果，注意到它能影響諸如葡萄球菌的細(xì)菌以及所有的革蘭陽(yáng)性菌（比如猩紅熱、肺炎、淋病、腦膜炎、白喉等）。然后遺憾的是，弗萊明一直未能找到提取高純度青霉素的方法，于是他將青霉菌菌株一代代地培養(yǎng)，并于1939年將菌種提供給正準(zhǔn)備研究青霉素的英國(guó)病理學(xué)家弗洛里和生物化學(xué)家錢(qián)恩。
通過(guò)一段時(shí)間的緊張實(shí)驗(yàn)，弗洛里和錢(qián)恩終于用冷凍干燥法提取了青霉素晶體。之后，弗洛里在一種甜瓜上發(fā)現(xiàn)了可供大量提取青霉素的霉菌，并用玉米粉調(diào)制出了相應(yīng)的培養(yǎng)液。
青霉素挽救了無(wú)數(shù)人生命
1941年開(kāi)始的臨床試驗(yàn)證實(shí)了青霉素對(duì)鏈球菌、白喉?xiàng)U菌等多種細(xì)菌的殺滅效果。青霉素之所以能夠殺滅病菌，又不損害人體細(xì)胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使細(xì)菌的細(xì)胞壁合成受到障礙，導(dǎo)致病菌溶解死亡，而人和動(dòng)物的細(xì)胞則沒(méi)有細(xì)胞壁。但是青霉素會(huì)使個(gè)別人發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，所以在應(yīng)用前必須做皮試。在這些研究成果的推動(dòng)下，美國(guó)制藥企業(yè)于1942年開(kāi)始對(duì)青霉素進(jìn)行大批量生產(chǎn)。這些青霉素在世界反法西斯戰(zhàn)爭(zhēng)中挽救了大量英美盟軍的傷病員，戰(zhàn)爭(zhēng)年代，創(chuàng)傷后的感染一直是非常兇險(xiǎn)的導(dǎo)致死亡的原因，如果沒(méi)有抗感染藥物，那么傷員兇多吉少。1945年，弗萊明、弗洛里和錢(qián)恩因“發(fā)現(xiàn)青霉素及臨床效用”而共同獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
而青霉素與原子彈、雷達(dá)也被并列為第二次世界大戰(zhàn)中的三大發(fā)明。
中國(guó)發(fā)現(xiàn)青霉素的過(guò)程
兩個(gè)非常關(guān)鍵的人物：樊慶笙，湯非凡
1940年，中國(guó)學(xué)者樊慶笙被選派到美國(guó)威斯康辛大學(xué)進(jìn)修一年。1941年，正當(dāng)樊慶笙學(xué)習(xí)期滿準(zhǔn)備回國(guó)時(shí)，發(fā)生了珍珠港事件，太平洋航路全部被封鎖，樊慶笙回鄉(xiāng)無(wú)路。
1944年1月20日，樊慶笙登上了美軍的運(yùn)輸船。和樊慶笙一起踏上中國(guó)大地的，還有他隨身攜帶的三支青霉素菌種。要知道，當(dāng)時(shí)的青霉素菌種在美國(guó)問(wèn)世不久，被人們稱為“黃色的魔物”，這些黃色的粉末比當(dāng)時(shí)的黃金還貴重，樊慶笙又怎么會(huì)有這些異常珍貴的青霉素菌種呢？
1929年，英國(guó)微生物學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)了盤(pán)尼西林（青霉素）代謝物有噬菌現(xiàn)象，作為當(dāng)時(shí)微生物界最輝煌的成就，這一偉大的發(fā)現(xiàn)影響了美國(guó)的科技界。1943年，威斯康辛大學(xué)的生化和細(xì)菌學(xué)院建立了研制盤(pán)尼西林的小組，同年秋天取得了決定性的進(jìn)展。盤(pán)尼西林的發(fā)明拯救了千百萬(wàn)人的生命。當(dāng)時(shí)，正在威斯康辛大學(xué)讀博的樊慶笙一直密切地關(guān)注著盤(pán)尼西林的研制，他覺(jué)得，苦難中的中國(guó)更需要盤(pán)尼西林。抱著試試看的想法，樊慶笙向美國(guó)醫(yī)藥助華會(huì)會(huì)長(zhǎng)VanSlyke女士坦陳了自己的想法。沒(méi)料想，VanSlyke女士很尊重他的想法，對(duì)他表示理解和支持。樊慶笙共拿到了三支菌種。
雖然帶回了菌種，可畢竟數(shù)量有限，在那個(gè)戰(zhàn)亂年代，中國(guó)能不能生產(chǎn)自己的青霉素呢？
回國(guó)后，樊慶笙一直在血庫(kù)工作。湯飛凡先生是我國(guó)著名的細(xì)菌、病毒學(xué)家，當(dāng)時(shí)他正領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)小組，也準(zhǔn)備進(jìn)行盤(pán)尼西林的研制工作，可是他們只有從印度輾轉(zhuǎn)弄來(lái)的兩支菌種，同時(shí)缺少新技術(shù)及儀器設(shè)備。樊慶笙的到來(lái)恰似天意，二人決定共同研制。
湯飛凡先生在《吾國(guó)自制青霉素的回顧與前瞻》一文中寫(xiě)道:“民國(guó)三十年秋，昆明中央防疫處文獻(xiàn)會(huì)之某次周會(huì)內(nèi)，曾由魏曦技正報(bào)告:關(guān)于Abraham, Chain和Florey諸氏在Lancet雜志上，所發(fā)表對(duì)于青霉素或盤(pán)尼西林之研究一文，據(jù)稱青霉素，既無(wú)毒質(zhì)，且具充分殺菌效能，對(duì)于戰(zhàn)爭(zhēng)必有莫大貢獻(xiàn)。因此引起吾人深切之注意，同時(shí)以青霉素既系霉菌所產(chǎn)之物，則其制造，自屬生物學(xué)制品范圍之內(nèi)，是以吾人深欲一為試探。”湯飛凡、樊慶笙、魏曦、朱既明、黃有為等年輕的科學(xué)家以敏銳的洞察力，及時(shí)跟進(jìn)醫(yī)藥科研的最新領(lǐng)域，立即著手開(kāi)展青霉素研制工作。
制造青霉素首先要找到能產(chǎn)生青霉素的青霉菌。朱既明、盧錦漢等人考慮到霉菌在自然界分布極廣，受云南霉豆腐制作方法的啟發(fā)，他們就從鞋靴、舊衣、水果、古錢(qián)及其它一切可能之處收集霉菌，涂布到培養(yǎng)基上，尋找純種霉菌。據(jù)當(dāng)事人撰文回憶，其中盧錦漢和湯飛凡得自肉渣培養(yǎng)基中及皮鞋上的菌種最佳。分離菌種的工作從1941年冬一直進(jìn)行到1944年春，經(jīng)過(guò)上百次試驗(yàn)，共獲得帚狀霉菌40余株，能產(chǎn)抗生素的有11株。
1944年9月5日，中國(guó)自行研制的青霉素在昆明高峣村誕生。第一批出品僅5瓶，每瓶5000單位，其中兩瓶送往重慶，兩瓶分送英、美兩國(guó)鑒定，均獲好評(píng)，余下一瓶珍藏至今。戰(zhàn)亂中的中國(guó)成為世界上率先制造出盤(pán)尼西林的七個(gè)國(guó)家之一，這一令人矚目的成就得到了世界的公認(rèn)。“第一批試制的青霉素到底有多少支，現(xiàn)在已無(wú)法知道了?！狈鎸幷f(shuō)，因?yàn)闂l件有限，生產(chǎn)的數(shù)量也不多，但在當(dāng)時(shí)確實(shí)挽救了不少生命。
既然青霉素已經(jīng)試制成功，效果又這么顯著，當(dāng)時(shí)為什么沒(méi)有大批量生產(chǎn)呢？“戰(zhàn)亂時(shí)期，條件非常艱苦。想要大量生產(chǎn)青霉素根本不可能。”樊真寧說(shuō)。最終，工業(yè)化生產(chǎn)盤(pán)尼西林的夢(mèng)想未能實(shí)現(xiàn)，只能說(shuō)是試驗(yàn)性地生產(chǎn)了一些盤(pán)尼西林。
樊慶笙等人研制出的第一批青霉素，當(dāng)時(shí)是5萬(wàn)單位/瓶的規(guī)格，而現(xiàn)在的青霉素已經(jīng)可達(dá)80萬(wàn)單位/瓶了。醫(yī)學(xué)專家說(shuō)，青霉素的研制經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的過(guò)程，并且還將永遠(yuǎn)繼續(xù)下去，因?yàn)槲覀儾恢赖仍谖覀兦懊娴挠謺?huì)是什么樣的阻撓。
青霉素名字的由來(lái)
在中國(guó)，人們習(xí)慣性地稱盤(pán)尼西林為青霉素，這個(gè)名字又是從何而來(lái)呢？青霉素這個(gè)名字就是樊慶笙所起的（并非弗萊明）。
抗戰(zhàn)勝利后，樊慶笙和留學(xué)歸國(guó)的細(xì)菌學(xué)家童村一起合作研究盤(pán)尼西林。也就在這個(gè)時(shí)期，樊慶笙考慮到盤(pán)尼西林生產(chǎn)出來(lái)以后應(yīng)該有個(gè)中國(guó)名字。根據(jù)分類學(xué)的特征，他提議叫“青霉素”，依據(jù)有二：一是形態(tài)上，這種霉株泛青黃色，所以取其“青”；二是意義上，英文中的詞尾“－in”在生物學(xué)上常翻譯為“素”，如維生素（Vitamin）。盤(pán)尼西林的英文是Penicillin。兩者合一，最終命名為“青霉素”。童村也表示贊成。于是，“青霉素”這個(gè)名字就這樣一直使用到現(xiàn)在。
耐藥菌的出現(xiàn)
不同國(guó)家以及不同臨床機(jī)構(gòu)的大量流行病學(xué)研究顯示,耐藥菌的出現(xiàn)呈現(xiàn)增加趨勢(shì)。Turner在近期的一篇綜述中談到,超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)主要產(chǎn)生于大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌以及奇異變形桿菌。由于青霉素和頭孢菌素都對(duì)ESBLs無(wú)效,因而ESBLs和臨床治療關(guān)系緊密。此外,產(chǎn)ESBL病原菌往往對(duì)其他類型的抗生素也耐藥,如氨基糖苷類、氟喹諾酮類以及哌拉西林/三唑巴坦等。產(chǎn)ESBLs 的大腸桿菌和克雷白桿菌菌株對(duì)許多抗生素的敏感性都比較低,包括哌拉西林/三唑巴坦、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氨芐青霉素及慶大霉素等。事實(shí)上,如果把敏感性80%作為臨界點(diǎn)的話,只有碳青霉烯類抗生素對(duì)產(chǎn)ESBL菌的療效可靠。
青霉素的發(fā)現(xiàn)，是一劃時(shí)代意義的事件，掀開(kāi)了抗生素的熱潮，人類抗擊細(xì)菌的能力迅速發(fā)展。而近年來(lái)，隨著抗生素的濫用，耐藥菌的出現(xiàn)已經(jīng)給人們敲響了沉重的警鐘。
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