臨床生物化學(xué)/遺傳性疾病的生物化學(xué)與分子生物學(xué)診斷概述
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生物是多樣的，人類也不例外。除一卵雙生外，不可能存在二個(gè)遺傳完全相同的個(gè)體。在分子水平分析這些遺傳學(xué)上決定性差異的性質(zhì)和效應(yīng)是人類生化遺傳學(xué)的主要內(nèi)容。
遺傳的基本生物學(xué)單位是基因。基因的功能有遺傳與變異兩個(gè)方面，復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)體現(xiàn)了遺傳特性，即保守性；基因突變和重排則體現(xiàn)了變異。變異的積累引起生物的多態(tài)性，生物得以發(fā)展和進(jìn)化。但變異也有許多情況給人類帶來負(fù)面影響，產(chǎn)生疾病。這些變異通過遺傳保守性傳給下一代，造成遺傳性疾病的發(fā)生。
遺傳性疾病的發(fā)生是遺傳物質(zhì)變異所致，但發(fā)病是通過遺傳物質(zhì)的表達(dá)物質(zhì)蛋白質(zhì)（酶）表現(xiàn)所致。
1949年，Pauling等發(fā)現(xiàn)鐮狀細(xì)胞貧血患者的血紅蛋白與正常血紅蛋白的電泳遷移速度不同，他們認(rèn)為這是由于兩種血紅蛋白分子間存在化學(xué)差異所致，首次提出了“分子病”的概念。分子病是指蛋白質(zhì)分子合成異常引起的疾病，但是蛋白質(zhì)分子的合成是由基因控制的，是由DNA分子上的堿基序列決定的。如果DNA分子的堿基序列或調(diào)控元件發(fā)生改變，那么由它所控制合成的蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)或合成數(shù)量也就發(fā)生相應(yīng)的變化，由此可能引起一系列的病理生理變化，導(dǎo)致疾病。這種疾病是由于核酸分子結(jié)構(gòu)是異常導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)異常，核酸調(diào)控表達(dá)異常導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子合成數(shù)量異常，故稱分子病。遺傳性疾病中由于人體內(nèi)某種酶的遺傳缺陷而產(chǎn)生的疾病，一般稱為先天性代謝缺陷。但酶就是蛋白質(zhì)分子，因此先天性代謝缺陷和分子病嚴(yán)格來說很難區(qū)分，只是不同年代用不同研究方法提出的概念而已。目前一般來說酶分子異常導(dǎo)致的疾病稱先天性代謝缺陷，結(jié)構(gòu)蛋白缺陷稱分子病。但其本質(zhì)都是核苷酸分子的異常。迄今發(fā)現(xiàn)有上千種，如血紅蛋白病、血漿蛋白病。由于酶合成異常所致的先天性代謝缺陷病有：酶缺陷而導(dǎo)致的中間產(chǎn)物積累的半乳糖血癥；導(dǎo)致底物積累的糖原貯積癥I型；導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏的白化癥；導(dǎo)致旁路代謝加強(qiáng)副產(chǎn)物積累的苯丙酮尿癥和酶活性升高導(dǎo)致產(chǎn)物生成增多的痛風(fēng)癥等。其中苯丙酮尿癥和血紅蛋白病是研究較多、較深入的疾病。（表15-1）
表15-1 遺傳性疾病舉例
| 蛋白質(zhì)變異（分子病） | 病癥 |
| 血紅蛋白 | 鐮狀紅細(xì)胞病 |
| 珠蛋白 | 珠蛋白生成障礙性貧血 |
| 酶變異（先天性代謝缺陷） | |
| 已糖激酶 | 已糠激酶缺乏型溶血性貧血 |
| 半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶 | 半乳糖血癥 |
| 酪氨酸酶 | 白化病 |
| 磷酸化酶激酶 | 糖原貯積癥 |
| β-葡萄苷酸酶 | β-葡糖苷酸酶缺乏癥 |
| 苯丙氨酸羥化酶 | 苯丙酮尿癥 |
| 黃嘌呤氧化酶 | 黃嘌呤尿癥（或痛風(fēng)） |
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