人乳頭瘤病毒
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人類乳頭狀瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是一種嗜上皮性病毒，在人和動(dòng)物中分布廣泛，有高度的特異性，長期以來，已知HPV可引起人類良性的腫瘤和疣，如生長在生殖器官附近皮膚和粘膜上的人類尋常疣、尖銳濕疣以及生長在粘膜上的乳頭狀瘤。HPV是一種具有種屬特異性的嗜上皮病毒，屬雙鏈閉環(huán)的小DNA病毒，包含約8000個(gè)堿基對。其中包括8個(gè)早期開放讀碼框架（E1-E8）、2個(gè)晚期讀碼框架和1個(gè)非編碼長控區(qū)。在早期開放讀碼框架中，E6和E7基因對細(xì)胞生長刺激最為重要，E6、E7編碼的E6、E7蛋白引起宮頸上皮細(xì)胞永生化。而晚期讀碼框L1和L2基因分別編碼HPV的主要和次要衣殼蛋白，組裝成HPV的衣殼。自從1976年zur Hansen提出HPV可能是性傳播致癌因素以來，HPV感染與宮頸癌關(guān)系的研究成為腫瘤病毒病因研究的熱門課題。
HPV是一組病毒的總稱，組成一個(gè)科，其病毒形態(tài)類似，但DNA限制性內(nèi)切酶圖譜各異，核殼體蛋白質(zhì)的抗原性不同，其電鏡下的結(jié)果如圖1所示。目前已經(jīng)確定的HPV型別大約有80余種，依其感染的上皮所在部位分為皮膚型HPV和生殖道上皮HPV，大約35種型別可感染婦女生殖道，約20種與腫瘤相關(guān)（下文提到的HPV感染均為女性生殖道感染）。依據(jù)不同型別HPV與腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性高低分為低危險(xiǎn)型別
和高危險(xiǎn)型別HPV，低危險(xiǎn)型別HPV包括HPV6、11、42、43、44等型別，常引起外生殖器濕疣等良性病變包括宮頸上皮內(nèi)低度病變（CIN I），高危險(xiǎn)型HPV包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等型別，與宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)高度病變（CIN II/III）的發(fā)生相關(guān)，尤其是HPV16和18型。
目錄 |
女性生殖道感染HPV的現(xiàn)患率
有關(guān)HPV感染的現(xiàn)患率研究，由于檢測標(biāo)本的來源、使用的HPV檢測技術(shù)、檢測HPV的型別以及研究地區(qū)人群差異等各有不同，各研究報(bào)道的HPV感染陽性率高低不一。通過檢測HPV DNA的方法確定的感染率稍高一些，而用細(xì)胞學(xué)或陰道鏡等檢測方法卻很低。許多應(yīng)用直接檢測法如核酸印跡原位雜交或斑點(diǎn)印跡雜交法檢出其感染率大約在10-20%，而用PCR法結(jié)果更高。對某大學(xué)女大學(xué)生（97%發(fā)生過性關(guān)系，平均性伴侶數(shù)為4個(gè)）進(jìn)行檢查結(jié)果顯示，PCR法檢測結(jié)果為46%，而斑點(diǎn)印跡雜交法僅為11%，可見檢測方法影響著HPV感染的檢出。Melkert.的實(shí)驗(yàn)中用PCR法檢出在普通婦女中為4.1%；Herrero報(bào)道在Costa
Rica農(nóng)村地區(qū)用PCR法檢測18-94歲婦女的HPV感染陽性率為16%。目前許多研究應(yīng)用HC法檢測HPV DNA，該方法更靈敏，因此檢出率更高。Clavel C等用HC-II法檢測1,518名-72歲婦女HPV感染狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HPV感染的陽性率為22.3%。
年齡分布
HPV感染率高低主要取決于人群的年齡和性行為習(xí)慣。許多研究發(fā)現(xiàn)性活躍的年輕婦女HPV感染率最高，高峰年齡在18-28歲，隨著年齡的增長而明顯下降，但大部分資料報(bào)道均未區(qū)分高危和低危型別，見圖2。大多數(shù)HPV感染可在短期內(nèi)消失，機(jī)體通過自身免疫系統(tǒng)使病毒逐漸清除，尤其是低危型別HPV更容易被機(jī)體清除，大約持續(xù)18個(gè)月左右，因而低危型別HPV感染的陽性率呈下降趨勢。但對于高危型別HPV感染，許多研究報(bào)道其感染的高峰年齡是20-30歲，此階段感染為暫時(shí)性，感染率較高，可達(dá)到25-30%，此后，感染率逐漸下降，35歲后5-10%為高危HPV持續(xù)感染狀態(tài)。對于HPV感染的陽性率在40歲后是否開始上升或下降還存在一些爭議，尚需更詳細(xì)的資料加以驗(yàn)證。
HPV感染的流行因素
概述
由于HPV感染通常沒有明顯的臨床癥狀，其檢出率因各種方法而異，對于HPV感染流行因素的分析就很難確定。但HPV感染是一種性傳播疾病，與性行為因素有關(guān)，這一點(diǎn)已經(jīng)明確。而個(gè)體的衛(wèi)生狀況好，注意經(jīng)期衛(wèi)生，同房前后衛(wèi)生，使用宮內(nèi)避孕環(huán)等均可以使感染HPV的幾率降低。
（1）性行為
：大部分研究表明婦女近期的性伴侶數(shù)，性交頻率，性伴侶患有生殖道疣等均與HPV感染密切相關(guān)。盡管有些研究表明初次性交年齡與HPV感染也有關(guān)，但這種因素受性伴侶數(shù)的影響，調(diào)整性伴侶數(shù)后，其危險(xiǎn)性無顯著性意義。
（2）免疫因素
：宿主的免疫力對HPV感染及病變的進(jìn)展有很大的作用。有研究發(fā)現(xiàn)腎移植的免疫抑制者HPV的感染率是正常人群的17倍。HIV感染的人群中HPV感染率也增高。由于HIV感染人群性行為比較混亂，伴侶數(shù)較多，初次性交年齡小等因素，使HPV感染幾率增加。但有些研究并不能證明免疫抑制與HPV感染有直接的相關(guān)性，HIV人群可能由于自身暴露的危險(xiǎn)性高或機(jī)體抵御潛伏病毒的能力降低而使HPV感染率增高，這一人群的HPV DNA檢出水平高于正常人群，這表明機(jī)體抑制HPV感染的能力降低。
（3）懷孕
：有研究表明，婦女懷孕次數(shù)增多，分娩次數(shù)，流產(chǎn)次數(shù)等并不增加HPV感染的危險(xiǎn)性，畸胎的個(gè)數(shù)卻與HPV感染相關(guān)。有些研究表明孕期婦女HPV感染率高，而且病毒檢出量也增高，但這可能是由于孕期病毒水平增高而使檢出效率提高所致。一項(xiàng)應(yīng)用PCR法檢測HPV的研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)，PCR法檢測HPV病毒不依賴病毒的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕期與非孕期婦女的感染率無顯著差（9.6%/10.9%）。
（4）口服避孕藥
：盡管口服避孕藥可以增加宮頸癌的危險(xiǎn)性，但它是否影響HPV感染還存在很大爭議。有研究表明口服避孕藥確實(shí)能增加HPV感染的幾率，但有人認(rèn)為口服避孕藥對宮頸低度病變的發(fā)生無影響，卻可以增加高度病變的危險(xiǎn)性，因此認(rèn)為口服避孕藥是通過改變疾病的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，而不是直接影響HPV感染率。
HPV感染與宮頸癌的危險(xiǎn)性
HPV感染與宮頸癌的關(guān)系最初在19世紀(jì)70年代提出，此后許多流行病學(xué)和分子學(xué)研究均毫無疑問的證實(shí)了HPV與宮頸癌的病因?qū)W聯(lián)系。Bosch和Manos等通過收集來自22個(gè)國家的宮頸癌活檢標(biāo)本作PCR檢測，發(fā)現(xiàn)99.7%的腫瘤中都可以檢測到HPV DNA，而且各國間無顯著差異。這是迄今為止所報(bào)道人類腫瘤致病因素中的最高檢出百分?jǐn)?shù)，同時(shí)表明HPV感染與宮頸癌的相關(guān)具有普遍意義。
病例-對照研究是檢驗(yàn)病因假說的一種分析流行病學(xué)方法。不論是在拉丁美洲采用準(zhǔn)確性較低的檢測技術(shù)（FISH）進(jìn)行的大規(guī)模流行病學(xué)研究，還是采用較高靈敏度檢測技術(shù)（PCR，HC-II）的研究,所有的結(jié)果均顯示HPV感染與宮頸癌有明顯的相關(guān)性（OR=3.6-254.2），尤其是HPV16型和18型。Muňoz等在哥倫比亞和西班牙（宮頸癌發(fā)病率前者比后者高8倍）進(jìn)行的人群基礎(chǔ)上的病例-對照研究中，包括436例組織學(xué)確診的病例和隨機(jī)抽取的387例來自病例所在人群的對照，同時(shí)采用了三種HPV DNA檢測技術(shù)（ViraPap、SH 和PCR）。這一研究避免了人群和地區(qū)的選擇性偏移，同時(shí)又考慮到檢測技術(shù)間的差異，在調(diào)整了一些混雜因素后三種檢測方法都得出相同的結(jié)論：在兩個(gè)國家中HPV16，18，31，33和35型與宮頸癌均呈強(qiáng)相關(guān)性，提示HPV與宮頸癌具有病因關(guān)系。隊(duì)列研究是用來驗(yàn)證疾病病因假說另一種重要的分析流行病學(xué)方法，它能夠直接體現(xiàn)HPV感染與宮頸癌發(fā)生的時(shí)序性，更有力地驗(yàn)證病因假說。Campion對100例輕度宮頸上皮內(nèi)病變（CIN I）隨訪了兩年多，56%的HPV16，18陽性者進(jìn)展為重度宮頸上皮內(nèi)病變（CIN III），而HPV6陽性的對象僅20%發(fā)生進(jìn)展。Murthy等用原位雜交方法的研究顯示，63例宮頸不典型增生發(fā)展為原位癌，對組織標(biāo)本檢測HPV16/18，陽性率為68.3%，而44例非進(jìn)展性不典型增生其陽性率為27.3%，相對危險(xiǎn)度為5.9（95%CI：2.5-14.1）,具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，在細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)方面也獲得了人乳頭狀瘤病毒致癌的有力證據(jù)。1995年WHO和IARC已將HPV確定為是宮頸癌的病因。
HPV型別與宮頸癌
生殖道感染HPV最常見的型別即16,18,6,11型。HPV6和11型經(jīng)常感染外陰、肛門、陰道等部位，屬于低危型別，濕疣或?qū)m頸上皮內(nèi)低度病變婦女中多常見，與宮頸浸潤癌無明顯關(guān)聯(lián)；而16和18型則屬于高危型別。來自世界各國的宮頸癌組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，HPV16和18型感染率最高，在檢出的所有型別中，HPV16占50%，HPV18占14%，HPV45占8%，HPV31占5%，其它型別的HPV占23%。HPV的型別與宮頸癌的病理類型有關(guān)，在宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌中HPV16占主要地位（51%的鱗狀上皮細(xì)胞癌標(biāo)本），而在宮頸腺狀上皮細(xì)胞癌（56%腺狀上皮細(xì)胞癌標(biāo)本）和宮頸腺鱗細(xì)胞癌（39%腺鱗細(xì)胞癌標(biāo)本）中HPV18占主要地位。HPV16、18型感染很普遍，沒有明顯的地區(qū)差異，有些HPV型別有地理位置的差異。我國HPV感
染型別中52和58型檢出率較高。在臺(tái)灣進(jìn)行的一項(xiàng)研究也表明，52和58型較常見。HPV45型在非洲西部宮頸癌組織中很常見，而HPV39和59型僅在美洲的中部和南部宮頸癌組織中出現(xiàn)。
HPV感染在宮頸癌自然史中的作用
HPV感染生殖道是一個(gè)長期的過程，尖銳濕疣經(jīng)過治療后，如果機(jī)體免疫能力足夠強(qiáng)大時(shí)，病毒經(jīng)過1年-2年就會(huì)自然消失。如果免疫機(jī)能比較弱時(shí)病毒可潛伏在細(xì)胞內(nèi)若干年，一旦機(jī)體免疫力降低，潛伏的病毒可恢復(fù)活動(dòng)。HPV感染過程通常分為潛伏感染期、亞臨床感染期、臨床癥狀期和HPV相關(guān)的腫瘤期。宮頸癌也有一系列的前驅(qū)病變，即宮頸上皮不典型增生，在病理上稱宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN），通常又根據(jù)嚴(yán)重程度分成三級(jí)：宮頸上皮內(nèi)輕度瘤變（CIN I）、宮頸上皮內(nèi)中度瘤變（CIN II）和宮頸上皮內(nèi)高度瘤變（CIN III），這些癌前病變均有可能發(fā)展為宮頸浸潤癌。
在某些自然的或?qū)嶒?yàn)條件下，HPV病毒誘發(fā)的乳頭狀瘤雖具有轉(zhuǎn)化為鱗狀上皮細(xì)胞癌的傾向，然而并不是所有的HPV感染者和CIN都會(huì)進(jìn)展為癌。對于大多數(shù)乳頭狀瘤，這種轉(zhuǎn)化還需要其它輔助因子的存在，例如吸煙、化學(xué)物質(zhì)、宿主因素（例如HIV感染）和環(huán)境協(xié)同因素等，均對疣、乳頭狀瘤轉(zhuǎn)為惡性腫瘤有致突變及啟動(dòng)作用。有學(xué)者提出了HPV與HSV協(xié)同作用誘發(fā)宮頸亞性轉(zhuǎn)化的假說：特異性乳頭狀瘤病毒感染正常細(xì)胞導(dǎo)致乳頭狀瘤細(xì)胞增生，在HSV感染的啟動(dòng)下，引起宮頸表皮內(nèi)惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生，最后導(dǎo)致浸潤癌。這一假說還需進(jìn)一步驗(yàn)證。
有關(guān)HPV感染和CIN對象轉(zhuǎn)歸的研究有很多。一些前瞻性研究顯示，HPV感染陽性的婦女在2年內(nèi)有15-28%進(jìn)展為宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL），尤其是HPV 16和18型感染危險(xiǎn)性更高。HPV陽性婦女能否進(jìn)展到宮頸上皮內(nèi)高度病變和癌癥，與HPV的型別有很大聯(lián)系。有研究顯示在宮頸低度病變的婦女中，高危型別HPV感染陽性的婦女宮頸病變進(jìn)展的危險(xiǎn)性大于低危型HPV感染或HPV陰性的婦女。此外，HPV DNA劑量水平、HPV首次感染的時(shí)間等也很重要。
總之，生殖道HPV感染是一種常見的性傳播疾病。性活躍婦女可能有50%感染過至少一種型別的HPV。由于HPV感染是宮頸癌的病因，因此必須重視這種感染，加強(qiáng)HPV病毒疫苗的研制，消除其對人類的危害。
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