醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/影響免疫耐受形成的因素
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抗原性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，有時(shí)導(dǎo)致正相免疫應(yīng)答，有時(shí)導(dǎo)致免疫耐受或負(fù)相免疫應(yīng)答。這兩種不同免疫應(yīng)答的出現(xiàn)，取決于諸多因素的影響，而主要與抗原物質(zhì)及機(jī)體兩方面的因素有關(guān)。
一、抗原方面的因素
（一）抗原的性質(zhì)
耐受原僅是一個(gè)功能性定義，有許多因素可影響某抗原使之成為免疫原或耐受原。例如牛或人的丙種球蛋白（BGG、HGG）呈大分子聚合狀態(tài)時(shí)具免疫原性，而分子較小的非聚合單體則是良好的耐受原。給動(dòng)物注射這種耐受原后，對(duì)以后再注入的聚合丙種球蛋白表現(xiàn)為無(wú)應(yīng)答。一般來(lái)說(shuō)分子量小的抗原其免疫原性差，導(dǎo)致耐受能力強(qiáng)，并隨分子量大小而遞減或遞增。例如多聚鞭毛素（分子量104KD）、單體鞭毛素（分子量40KD）及由單體鞭毛素提取的成分A（分子量18kD)三者的免疫原性依次遞減，而致耐受原性則依次遞增。
此外，可溶性抗原常為致耐原，而顆粒性抗原則易于引起正相免疫應(yīng)答。易被吞噬細(xì)胞迅速攝取的抗原常誘發(fā)免疫應(yīng)答，而緩慢或不易被吞噬細(xì)胞攝取的抗原則多為致耐原。抗原表位密度高，即抗原分子表面具有許多相同重復(fù)的抗原決定簇者，其致耐原強(qiáng)。
（二）抗原的劑量
足以誘導(dǎo)耐受的抗原劑量隨抗原種類(lèi)、動(dòng)物的種屬、品系及年齡、且參與效應(yīng)細(xì)胞類(lèi)型等的不同而有所差異。一般來(lái)說(shuō)，抗原劑量越大所誘導(dǎo)的耐受越完全和持久。
Mitchison在1964年首先報(bào)告高、低帶耐受性(high-zone，low-xone tolerance)現(xiàn)象。當(dāng)他給小鼠注射低劑量（10-8M）與高劑量（10-5M）牛血清白蛋白（BSA）后，動(dòng)物出現(xiàn)耐受。而中等劑量（10-7M）BSA引起良好的免疫應(yīng)答。
T、B細(xì)胞產(chǎn)生耐受所需抗原劑量明顯不同。T細(xì)胞所需抗原量較B細(xì)胞要小100-10000倍，而且發(fā)生快（24小時(shí)內(nèi)達(dá)高峰），持續(xù)長(zhǎng)（數(shù)月）。而B(niǎo)細(xì)胞形成耐受不但需要抗原量大，且發(fā)生緩慢（1-2周），持續(xù)時(shí)間短（數(shù)周）（表13-2）。
表13-2 低帶與高帶耐受主要特征比較
| 低帶耐受 | 高帶耐受 | |
| 參與細(xì)胞 | T細(xì)胞 | T、B細(xì)胞 |
| 產(chǎn)生速度 | 快 | 慢 |
| 持續(xù)時(shí)間 | 長(zhǎng) | 短 |
| 抗原 | TD | 任何抗原 |
Waigle研究指出，小劑量抗原引起T細(xì)胞耐受，而大劑量抗原則引起T細(xì)胞和B細(xì)胞都耐受。
致耐受所需抗原量與個(gè)體的年齡有關(guān)，即隨年齡相應(yīng)增大。與抗原的類(lèi)別亦有關(guān)，即強(qiáng)免疫原性抗原大量注入時(shí)能引起耐受，繼續(xù)注入大量抗原使耐受性增強(qiáng)；胸腺非依賴(lài)抗原高劑量易致耐受，胸腺依賴(lài)抗原用高、低劑量均可引起耐受。
（三）抗原注射途徑
一般來(lái)說(shuō)，抗原經(jīng)靜脈注射最易誘導(dǎo)耐受性，腹腔注射次之，皮下及肌肉注射最難。但不同的部位靜脈注射引起后果可各異。HGG經(jīng)頸靜脈注入引起免疫，腸系膜靜脈注入引起耐受；IgG或白蛋白注入靜脈能致耐受，注入周?chē)o脈則引起免疫應(yīng)答。有些半抗原經(jīng)皮內(nèi)注射能誘導(dǎo)抗體生成及遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，但通過(guò)口服則發(fā)生耐受性。
通過(guò)腸系膜及門(mén)靜脈注射易于致耐受的原因可能是由于肝起著生物學(xué)過(guò)濾的作用，將抗原解聚，聚合抗原被肝內(nèi)枯否細(xì)胞吞噬降解，從而除去了免疫原性強(qiáng)的抗原部分，剩下非聚合抗原進(jìn)入外周血流或淋巴道。
二、機(jī)體因素
（一）年齡因素
年齡與耐受易感程度密切相關(guān)。Owen與Billingham等人的資料表明胚胎期與新生期的免疫系統(tǒng)接觸抗原（不論是天然或人工的）后，極易導(dǎo)致終生或長(zhǎng)期的耐受性。其后，許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)這一現(xiàn)象的普遍性。這主要與免疫系統(tǒng)發(fā)育未成熟有關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)證明未成熟細(xì)胞大30倍以上。成年機(jī)體一般亦不易誘導(dǎo)耐受，常須聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制措施，以加速其誘導(dǎo)過(guò)程。
（二）遺傳因素
小鼠免疫耐受及維持的難易程度隨品系不同而異。自身免疫病好發(fā)鼠（NZB×NAW）F1品系難于誘導(dǎo)耐受，所誘導(dǎo)出的耐受性維持時(shí)間短。所有自發(fā)產(chǎn)生類(lèi)似人類(lèi)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）品系小鼠不易用半抗原或非聚合的免疫球蛋白誘發(fā)耐受。
（三）免疫抑制的聯(lián)合應(yīng)用
前已提及，單獨(dú)使用抗原一般不易對(duì)成年機(jī)體誘發(fā)耐受性，而常需要與各種免疫抑制措施聯(lián)合應(yīng)用。常用的有效方法是全身淋巴組織照射，應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞血清（anti-lym-phocyte serum,ALS）,抗TH細(xì)胞抗體（人抗CD4、小鼠抗L3T4），環(huán)磷酰胺，環(huán)孢素A，糖類(lèi)皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物。
上述現(xiàn)象不僅已被許多實(shí)驗(yàn)所證明，而且在器官移植臨床工作中已被證實(shí)是延長(zhǎng)移植物存活的有效措施，認(rèn)為是常規(guī)防止移植物排斥的方法。
單純免疫抑制藥物并不能誘導(dǎo)出抗原特異性的免疫耐受。這些藥物必須與抗原聯(lián)合應(yīng)用，在免疫耐受形成過(guò)程中起促進(jìn)作用，降低耐受原劑量，阻斷抗原刺激后免疫活性細(xì)胞的分化。
例如環(huán)磷酰對(duì)抗原誘導(dǎo)免疫耐受有促進(jìn)作用。現(xiàn)已證明，環(huán)磷酰胺同時(shí)作用于T及B細(xì)胞。它參與免疫耐受誘導(dǎo)的機(jī)制可能與其阻止B細(xì)胞表面免疫蛋白受體的再生有關(guān)。
又如全身淋巴組織照射時(shí)用鉛板遮蔽骨髓、肺及其他生命重要的非淋巴器官，因此劑量即使高達(dá)40戈瑞（Cy）亦無(wú)副反應(yīng)。這種處理可使機(jī)體胸腺及二級(jí)淋巴器官中已成熟的淋巴細(xì)胞受到破壞，造成類(lèi)似新生期的狀態(tài)。此時(shí)胸腺和二級(jí)淋巴器官中未成熟的淋巴細(xì)胞可重新形成集落，細(xì)胞表面雖有抗原受體表達(dá)但尚未發(fā)育成熟。因此，全身淋巴組織照射后能用多種抗原誘導(dǎo)出持久的免疫耐受，如輸注同種異體骨髓能建立起同種骨髓嵌合體且不發(fā)生移植物抗宿主病。這種情況下，耐受性的維持與體內(nèi)產(chǎn)生特異性的抑制細(xì)胞有關(guān)，稱(chēng)為天然抑制細(xì)胞。這種細(xì)胞見(jiàn)于新生及照射過(guò)的動(dòng)物脾內(nèi)，它們不具有通常T細(xì)胞表面標(biāo)志，表型類(lèi)似NK細(xì)胞，但對(duì)NK細(xì)胞敏感的靶細(xì)胞并無(wú)殺傷作用。
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