醫學遺傳學/吸煙與慢性阻塞性肺疾患
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慢性支氣管炎（chronicbronchitis）合并肺氣腫（emphysema）或支氣管哮喘（bronchial asthma）統稱為慢性阻塞性肺疾患（chronicobstructive pulmonary disease,COPD）。這類疾病以肺泡破壞、融合、呼吸面減少導致缺氧甚至肺心病為特征。大量調查表明，COPD的發生與吸煙有關。這是由于吸煙刺激巨噬細胞和中性粒細胞釋放彈性蛋白酶，從而分解肺彈性蛋白之故，但遠非吸煙者都患COPD。現在知道，COPD的產生也有一定的遺傳基礎。
正常人機體內存在一組能抑制蛋白酶活性的多肽和蛋白質，稱為蛋白抑制物（proteinase inhibitors），廣泛分布于各種組織，以內分泌腺和血漿中含量最高。α1抗胰酶（α1－antirtypsin,α1AT）是血清中主要的蛋白酶抑制因子，它能抑制多種蛋白酶（包括彈性蛋白酶）活性。
α1AT基因位于染色體14q32.1，全長10226bp，含有5個外顯子，編碼394個氨基酸。α1AT是一種急性反應蛋白，主要功能為保護組織免受蛋白酶的分解。正常α1AT的反應中心處于暴露位置，當與蛋白酶作用時，第358位甲硫氨酸（反應中心）與359位絲氨酸之間的肽鏈發生斷裂，環狀結構被破壞，與蛋白酶形成一穩定的復合物，從而使其失去活性。
血清電泳表明，α1AT存在遺傳多態性，至少有33種變異型。每種變異型對蛋白酶抑制活性都不相同（圖8-4）。Pim 是世界上各種人群里最常見的等位基因，基因頻率均介于0.866-0.996；而PiS為0.11-0.12；Pizz最低，僅為0.01-0.002。SS型為MM型羧基端第131位谷氨酸被纈氨酸所取代（T→A）；ZZ型為羧基端第53位谷氨酸被氨酸所取代（C→T）。調查表明，COPD患者中ZZ型頻率較正常人中的ZZ型頻率高43倍。ZZ型者由于缺乏α1AT活性，吸煙誘導產生的彈性蛋白不能受到有效的抑制，從而“消化”肺,泡導致COPD產生。
圖8-4常見α1AT變異型電泳圖譜及其活性
此外，還已證明ZZ型者易患新生兒肝炎、不明原因的肝硬化及慢性活動性肝炎。例如新生兒肝炎中20％為ZZ型嬰兒，原因不明。
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