醫院藥學/微球劑與磁性微球

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醫院藥學

新型藥物載體制劑及前體藥物制劑
- 脂質體
- 毫微型膠襄
- β-環糊精包含物
- 微球劑與磁性微球
- 瓊脂聚糖小珠
- 前體藥物制劑

（一）微球劑（microspheres）微球劑是一種適宜的高分子材料制成的凝膠微球，其中含有藥物。策球的粒徑很小，以常混懸于油中。例如5氟脲嘧啶于20％明膠中，含量為每含ml16.8mg，加注射用（如麻油），加熱至50℃，將兩相（即注射用油與5氟脲嘧啶明膠膠液）混勻，在70℃水浴中用超聲波處理，使含藥凝膠分散球用油中，凝膠微粒徑為1－3mm，如用山梨醇半油酸酯級化蓖麻油的聚乙酰酯類作穩定劑，可增加微球的穩定性。抗癌藥物制成微球劑后能改善在體內的吸收，分布，由于這種微球對癌細胞有的親和力，故能濃集于癌細胞周圍，特別對淋巴系統肯有指向性。上述氟脲嘧啶微球劑中的氟脲嘧啶是分布散在明膠凝的網狀結構中，藥物并非包裹成微襄狀。另一份專利介紹用聚消乳酸Poly（DL-laeticacid）作襄材包制的微球劑，其結構類似微型膠襄。系將一種藥物分散于聚消旋乳酸的甲苯溶液中，在攪拌下加入一種醇相分離劑，即析出微球劑。例：取聚消旋乳酸（粘滯度2.32）1g,溶于50ml甲苯中，另取甲硫酸噠嗪（thioridazine，安定藥）0.5g分散于此溶液中，在不斷攪拌下滴加異丙醇150ml即出微球劑，直徑為25－50mm。

（二）磁性微球（magneticmicrospheres）在70年代初，Kramer報道了用人血清蛋白將柔紅素鹽酸鹽與巰基嘌呤(mercaptopurine)包成帶磁性的微球，制成了一種新型的藥物載體制劑，稱為磁性微球。試用于治療胃腸道腫瘤，服用這種制劑后，在體外適當部位用一適當強度磁鐵吸引，將磁微球引導到體內特定的靶區，使達到需要的濃度。這種載化的特點：

1．減少用藥劑量因為將藥物隨著載體被吸收在靶區周圍，使靶很快達到構所需的濃度,在其它部位分布量的相應的減少，因此可降低用藥劑量；

2．口服后藥物極大部分在局部作用相對地減少了藥物對人體正常組織的副作用，特別降低對肝、脾、腎等造血和排泄系統的損害。

3．加速產生藥效，提高療效有人在科學研究中將造影劑等制成磁性微球量的混懸液，給動物靜脈注射。

制備磁性微球的原料及成品必需符合以下技術要求：

1．載體的骨架物質同在體內能代謝，代謝產應無毒辣，并在一定時間內排出體外。

2．微球中所含的不能生物降解的鐵磁性粒粒子直徑一般應在10-20μm之間，最大不超過100。（供注射用者的粒徑應在1－3μm以下，其間保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管。在毛細血管內能均勻分布并擴散到靶區，產生療效）。

3．具有最大的生物相溶性（biocompatibility）和最小的抗原性（antigenicity）。

4．所含鐵磁性物質，在定強度的體外磁場作用下，在大血管中不停留，而靶區毛細血管中停留。

5．具有運轉足夠量藥物能力，而且有定的機械強度和生物降解速度。釋藥速度適宜，保證在停靶區骨釋放出大量藥物。W報道了兩種制法如下：

（1）加熱固化法：取人血清蛋白250mg，碘一牛血清蛋白0.02ml，鹽酸阿霉素3mg2和超微鐵礦粒子（Ferroso-Fe-rricoxide,10-20μm）72mg，加不制成混懸液，將比混懸液加至棉籽油60中在4℃用超聲波（100W）勻化1分鐘，然后將此勻化液逐漸滴加至100ml預熱至110－165℃攪拌（160轉／分）的棉籽油中，加熱10分鐘后冷至25℃，并不斷攪拌，加60ml無不乙醚，離心（2000×g）15分鐘后，傾出清液。這樣反復洗4次后在4℃暗處空氣干燥24小時，凍干于4℃貯存。

（2）加交聯劑固化法：將上法經超聲波處理的勻化液在攪拌下（1600轉／分）滴加于25的棉籽油100ml中，攪拌10分鐘后上法用乙洗除棉籽油，然后得新混懸在乙醚中（每40微球加乙醚100ml），加02M2，3丁二酮或01M甲醛的乙醚溶液為交聯劑，混懸液迅速攪拌15或60分鐘，立即加100ml乙醚洗除過量的交聯劑離心（2000×g）10分鐘，傾去清液，這樣共洗4次，凍干，于4℃貯存。國內報道5-Fu磁性微球載體的設計，口服后在體外應用磁場，使其吸著在食道的癌變區，釋放出5-Fu被癌組織吸收，用于治療食管癌。這樣可以用較小的劑量在靶區產生的較高的濃度，而身體的其它正常組織中藥物濃度就相應降低，因此藥物的毒副作用降低，并加速加強產生藥效此外，強磁場也具有抑癌作用。5-Fu磁場微球的制法：將含1％司盤80的液體在蠟予熱至60℃同時將5-Fu溶于堿性水溶液，加入明膠（B型，等電點PH4.7－5），還原鐵粉，加熱至60℃制成明膠液，保持在60℃，在攪拌下，將此明膠液緩緩加入液體石蠟中，繼續攪拌5分鐘乳化，抽濾將微球分離，用石油醚洗去微球表面的液體石蠟，干燥，以甲醛蒸氣固化即得，收率88％。