生物化學與分子生物學/血紅素的生物合成

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生物化學與分子生物學

血漿蛋白與凝血
- 紅細胞的代謝
  - 血紅素的生物合成
  - 成熟紅細胞的代謝特點

成熟紅細胞中，血紅蛋白(hemoglolin,Hb)占紅細胞內蛋白質總量的95%，它是血液運輸O2的最重要物質，和CO2的送輸亦有一定關系。血紅蛋白是由4個亞基組成的四聚體，每一亞基由一分子珠蛋白(globin)與一分子血紅素(heme)締合而成。由于珠蛋白的生物合成與一般蛋白質相同，因此本節重點介紹血紅素的生物合成。

血紅素也是其它一些蛋白質，如肌紅蛋白(myoglobin)，過氧化氫酶(catalase)，過氧化物酶(peroxidase)等的輔基。因而，一般細胞均可合成血紅素，且合成通路相同。在人紅細胞中，血紅素的合成從早動紅細胞開始，直到網織紅細胞階段仍可合成。而成熟紅細胞不再有血紅素的合成。

(一)血紅素的合成通路(過程)

血紅素合成的基本原料是甘氨酸、琥珀酰輔酶A及Fe＋＋。合成的起始和終末過程均在線粒體，而中間階段在胞液中進行。合成過程分為如下四個步驟：

1.δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-aminplevulinicacid,ALA)的生成：在線粒體中，首先由甘氨酸和琥珀酰輔酶A在ALA合成酶(ALa synthetase)的催化下縮合生成ALA。ALA合成酶由兩個亞基組成，每個亞基分子量為60，000。其輔酶為磷酸吡哆醛。此酶為血紅素合成的限速酶，受血紅素的反饋抑制。

2.卟膽原的生成：線粒體生成的ALA進入胞液中，在ALA脫水酶(ALa dehydrase)的催化下，二分子ALA脫水縮合成一分子卟膽原(prophobilinogen,PBG)。ALA脫水酶由八個亞基組成，分子量為26萬。為含巰基酶。

3.尿卟啉原和糞卟啉原的生成：在胞液中，四分子PBG脫氨縮合生成一分子尿卟啉原Ⅲ(uroporphyrinogen Ⅲ，UPG Ⅲ)。此反應過程需兩種酶即尿卟啉原合酶(uroporphyrinogen synthetase)又稱卟膽原脫氨酶(PBGdeaminase)和尿卟啉原Ⅲ同合酶(uroporphyrinogenⅢ cosynthase)。首先，PBG在尿卟啉原合酶作用下，脫氨縮合生成線狀四吡咯。再由尿卟啉原Ⅲ同合酶催化，環化生成尿卟啉原Ⅲ。無尿卟啉原Ⅲ同合酶時，線狀四吡咯可自然環化成尿卟啉原Ⅰ(UPG-Ⅰ)，兩種尿卟啉原的區別在于：UPGⅠ第7位結合的是乙酸基，第8位為丙酸基；而UPg Ⅲ則與之相反，第7位是丙酸基，第8位是乙酸基。正常情況下UPG－Ⅲ與UPG－Ⅰ為10000：1。

式中A代表乙酸基，P代表丙酸基

尿卟啉原Ⅲ進一步經尿卟啉原Ⅲ脫羧酶催化，使其四個乙酸基(A)脫羧變為甲基(M)，從而生成糞卟啉原Ⅲ(coproporphyrinogen Ⅲ，CPG Ⅲ)。

4.血紅素的生成：胞液中生成的糞卟啉原Ⅲ再進入線粒體中，在糞卟啉原氧化脫羧酶作用下，使2、4位的丙酸基(P)脫羧脫氫生成乙烯基(V)，生成原卟啉原IX。再經原卟啉原IX氧化酶催化脫氫，使連接4個吡咯環的甲烯基氧化成甲炔基，生成原卟啉IX。最后在亞鐵螯合酶(ferrochelatase)催化下和Fe2＋結合生成血紅素。(圖10-18)。

A.乙酸基　P.丙酸基　M.甲基　V.乙烯基

圖10-18　血紅素的生物合成及其調節

血紅素生成后從線粒體轉入胞液，與珠蛋白結合而成為血紅蛋白。正常成人每天合成6克Hb，相當于合成210mg血紅素。

(二)血紅素合成的調節

血紅素的合成受多種因素的調節，其中主要是調節ALA的生成。

1.ALA合成酶　血紅素合成酶系中，ALA合成酶是限速酶，其量最少。血紅素對此酶有反饋抑制作用。目前認為，血紅素在體內可與阻遏蛋白結合，形成有活性的阻遏蛋白，從而抑制ALA合成酶的合成。此外，血紅素還具有直接的負反饋調節ALA合成酶活性的作用。實驗表明，血紅素濃度為5×10-6M時便可抑制ALA合成酶的合成，濃度為10-5～10-4M時則可抑制酶的活性。正常情況下血紅素生成后很快與珠蛋白結合，但當血紅素合成過多時，則過多的血紅素被氧化為高鐵血紅素(hematin)，后者是ALA合成酶的強烈抑制劑，而且還能阻遏ALA合成酶的合成。

雄性激素——睪丸酮在肝臟5β-還原酶作用下可生成5β-氫睪丸酮，后者可誘導ALA合成酶的產生，從而促進血紅素的生成。某些化合物也可誘導ALA合成酶，如巴比妥、灰黃霉素等藥物，能誘導ALA合成酶的合成。

2.ALA脫水酶與亞鐵螯合酶：ALA脫水酶和亞鐵螯合酶對重金屬敏感，如鉛中毒可抑制這些酶而使血紅素合成減少。

3.造血生長因子：目前已發現多種造血生長因子，如多系(multi)一集落刺激因子，中性粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF)、白細胞介素3(IL－3)，及促紅細胞生成素等。其中促紅細胞生成素(erythropoiefin,EPO)在紅細胞生長，分化中發揮關鍵作用。人EPO基因位于7號染色體長臂21區，由4個內含子和5個外顯子組成。所編碼的多肽由193個氨基酸殘基組成。在分泌過程中經水解去除信號肽，成為166個氨基酸的成熟肽。分子量為18398。EPO為一種糖蛋白，由多肽和糖基兩部分組成，總分子量為34000。糖基在Epo合成后分泌及生物活性方面均有重要作用。成人血清Epo主要由腎臟合成，胎兒和新生兒主要由肝臟合成。當循環血液中紅細胞容積減低或機體缺氧時，腎分泌Epo增加。Epo可促進原始紅細胞的增殖和分化、加速有核紅細胞的成熟，并促進ALA合成酶生成，從而促進血紅素的生成。

此外鐵對血紅素的合成有促進作用。而血紅素又對珠蛋白的合成有促進作用。

血紅素合成代謝異常而引起卟啉化合物或其前身體的堆積，稱為卟啉癥(porphyria)。先天性紅細胞生成性卟啉癥(congenitalerythropoietic porphyria)是由于先天性缺乏尿卟啉原Ⅲ同合酶，而使線狀四吡咯向尿卟啉原Ⅲ的轉變受阻，致使尿卟啉原Ⅰ生成增多。病人尿中有大量尿卟啉Ⅰ和糞卟啉Ⅰ出現。