先天代謝障礙
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先天代謝障礙(inborn error of metabolism)，由于編碼蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)基因或其調(diào)控基因發(fā)生突變而造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的或量的異常從而引起的疾病。絕大多數(shù)是常染色體隱性遺傳，僅數(shù)種為性連鎖遺傳。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，有智力低下、內(nèi)臟功能損害、毛發(fā)皮膚異常、特殊氣味等各種情況。有的可無癥狀，如戊糖尿癥；有的在一定條件下發(fā)病，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷可引起蠶豆病；有的持續(xù)表現(xiàn)癥狀。嚴(yán)重程度相差明顯，輕度患者可長期存活，重癥患者往往早夭。先天代謝障礙已知有1000余種，只有少數(shù)幾種可以針對代謝環(huán)節(jié)進(jìn)行治療，大多數(shù)尚無有效的治療方法，只能通過產(chǎn)前診斷、遺傳咨詢等預(yù)防措施，以減少患兒的出生。
先天代謝障礙的概念由英國醫(yī)師A.E.加羅德1902年提出，指由于控制某一代謝步驟的酶的活性降低或喪失所致的終生疾患。1949年L.C.波林又提出“分子病”的概念，指蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)異常所致的疾病。至今仍有人認(rèn)為這是兩個不同的概念，即“先天代謝障礙”是酶蛋白異常造成代謝過程改變而產(chǎn)生的疾病，而“分子病”是蛋白質(zhì)分子數(shù)量或結(jié)構(gòu)異常而直接導(dǎo)致的疾病。但是，已經(jīng)明確:酶的本質(zhì)也是蛋白質(zhì)，而任何一種蛋白質(zhì)都是由基因控制合成的，況且目前已證實有些先天代謝障礙并不是酶蛋白分子本身的異常，而是活性分子異常、受體蛋白異常、載體蛋白異常、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常等所致。因此，廣義來說，先天代謝障礙和分子病的本質(zhì)是相同的，即都是由于DNA突變造成的蛋白質(zhì)異常導(dǎo)致的疾病。
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機(jī)理
機(jī)體的各類代謝過程都可以分解成一系列連續(xù)的代謝步驟，每一個代謝步驟都受到一種酶及若干輔酶或其他輔助因子的控制和調(diào)節(jié)。任何一種蛋白質(zhì)都由不同數(shù)目的多肽鏈構(gòu)成。而每一條多肽鏈都由一個基因控制合成。基因控制蛋白合成的機(jī)理十分復(fù)雜，除了控制多肽鏈的氨基酸序列的“結(jié)構(gòu)基因”外，還有調(diào)節(jié)基因、操縱基因及阻遏蛋白等也都參與多肽鏈合成過程的調(diào)節(jié)，以上任何一個環(huán)節(jié)的異常都可能使多肽鏈的合成在速度上、數(shù)量上和結(jié)構(gòu)上發(fā)生變異。如果基因突變造成的異常蛋白質(zhì)是一種酶，則該酶所控制的代謝過程就會發(fā)生紊亂；如果基因突變造成的是一種結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)或具有特殊生理功能的蛋白質(zhì)，則機(jī)體就會發(fā)生形態(tài)結(jié)構(gòu)或生理功能上的紊亂。在上述各種基因突變造成的代謝異常中，最常見的是酶活性的降低或消失，即酶缺陷。
分類
先天代謝障礙病種繁多，代謝缺陷復(fù)雜，至今沒有完美的分類方法。①根據(jù)發(fā)生障礙的代謝物來分類，即可分為糖代謝障礙、氨基酸代謝障礙、脂蛋白和脂類代謝障礙、固醇類代謝障礙、嘌呤和嘧啶代謝障礙、金屬離子代謝障礙、卟啉和血色素代謝障礙等。②按主要受累器官分類，分為結(jié)締組織、肌肉及骨胳系統(tǒng)先天代謝障礙，血液和造血組織的先天代謝障礙，免疫系統(tǒng)的先天代謝障礙等。③按發(fā)病機(jī)理來分類，分為轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、代謝物積累或積聚過多、中間代謝障礙以及合成障礙。其中比較重要的有溶酶體病、過氧化酶體病和線粒體病。溶酶體、過氧化酶體和線粒體都是與代謝有關(guān)的重要細(xì)胞器，溶酶體病是指溶酶體內(nèi)一種或多種水解酶的缺陷引起該酶的底物在溶酶體內(nèi)累積的疾病。目前已發(fā)現(xiàn)40種以上，可分為腦脂質(zhì)沉積病、粘多糖病和粘脂病三大類，其中粘脂病又稱“寡糖病”。過氧化酶體病是過氧化酶體中過氧化氫酶、其他氧化酶以及一些合成代謝或分解代謝的個別或全部酶缺陷所致的疾病，已證實近10種先天代謝異常屬此類疾病。線粒體病又稱線粒體腦肌病，指線粒體功能的先天性異常，包括底物利用障礙、氧化磷酸化偶聯(lián)過程的缺陷和呼吸鏈的異常，目前已發(fā)現(xiàn)的線粒體病已達(dá)10種以上。
診斷
先天代謝障礙種類繁多，診斷比較困難，最后的確診有賴于特異性實驗室檢查。臨床表現(xiàn)可以提供一些診斷探索，分析患者病程及發(fā)病特點，病史、體格檢查、家系譜可作出初步診斷，再選擇進(jìn)行相應(yīng)的實驗室檢查，就可能明確診斷。例如：在新生兒期出現(xiàn)危重的代謝異常，尤其是酸中毒，并伴嘔吐、哺乳困難，就可能是糖代謝異常。患者的特殊氣味也可能有診斷意義，因為在體內(nèi)累積的代謝產(chǎn)物有些可以由尿、汗排出，而有些代謝物則有特殊氣味；鼠尿味可見于苯丙酮酸尿癥；燒焦的糖味見于楓糖尿癥；汗腳臭味見于異戊酸血癥及其他一些有機(jī)酸代謝病；啤酒花味見于氨酸吸收不良癥等。皮膚和毛發(fā)的異常往往也提示了重要的診斷線索;皮膚色素增多見于腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，皮膚及毛發(fā)色淺見于苯丙酮酸尿癥或白化病，毛發(fā)脆易折見于先天性銅代謝異常（門克斯氏病）等。
先天代謝障礙的實驗室檢查一般可分兩步進(jìn)行。第一步是用較簡單的方法進(jìn)行篩查，若得陽性結(jié)果再進(jìn)行特異性生物化學(xué)檢查，前者可在一般醫(yī)院的化驗室進(jìn)行，后者則往往必須在專門的醫(yī)學(xué)實驗室才能完成。
新生兒篩查是先天代謝障礙診斷的一個重要方面，但只用于那些在臨床癥狀出現(xiàn)之前就可能出現(xiàn)生物化學(xué)異常，并且這些代謝異常目前已有治療方法，而且患者如果不進(jìn)行治療日后就會有較嚴(yán)重殘疾的先天代謝障礙。目前應(yīng)用最廣的篩查方法是格思里氏細(xì)菌抑制試驗，即將新生兒的血滴在特定的濾紙上，將統(tǒng)一直徑的濾紙片放在接種有依賴某種代謝物才能生成的枯草桿菌株的培養(yǎng)基上，憑濾紙片周圍細(xì)菌生長的寬度對濾紙片中含有此種代謝物的量作出大致估計。這種方法選用不同的枯草桿菌變異株，可用于診斷苯酮酸癥，楓糖尿癥、組氨酸血癥、蛋氨酸血癥等多種氨基酸代謝異常以及半乳糖血癥等其他先天代謝障礙。此外，先天性甲狀腺功能低下和先天性生物素基酸缺陷也已在世界各地和中國一些地區(qū)開展了新生兒篩查，這兩種疾病一旦在新生兒期得到診斷，可分別給予口服甲狀腺素或生物素，能有效地防止日后出現(xiàn)智力低下及其他癥狀。
先天性代謝障礙的另一類診斷內(nèi)容是異常基因攜帶者的檢出，因為絕大多數(shù)先天代謝障礙屬常染色體隱性遺傳，有一部分人體內(nèi)有一個異常基因，雖然本人未患病，但與人群中其他帶有同種異常基因的雜合子婚配后，子女中卻有25％的可能患病，所以雜合子的檢出有很大意義。一般必須進(jìn)行代謝物或酶活性的特異性檢查，方法比較復(fù)雜，目前可以進(jìn)行此項檢查的先天代謝障礙已達(dá)數(shù)十種。
治療和預(yù)防
大多數(shù)先天代謝障礙至今尚無特異療法，只有支持和對癥方法。只有為數(shù)有限的幾種代謝障礙可能針對不同代謝環(huán)節(jié)給予治療：①補(bǔ)充所缺乏的代謝物，如苯丙酮酸尿癥用左旋多巴治療；②限制在體內(nèi)累積的代謝物的攝入，如患苯酮酸尿癥時，限制苯丙氨酸的攝入；③用抑制代謝的藥物減少某些代謝物的生成；④使用合劑加速有害代謝物的排出，如用青霉胺促使酮的排出，治療維生素的應(yīng)用，用于有機(jī)酸代謝病；⑥酶的補(bǔ)充在目前仍處于實驗階段，有很多實驗問題有待解決，例如足夠量提純酶的來源不易，酶補(bǔ)充后在體內(nèi)很快降解失效，反復(fù)應(yīng)用引起免疫反應(yīng)，不能透過血腦屏障因而不能改善腦部癥狀等。根本的治療應(yīng)該是遺傳工程的方法，從基因的水平給予糾正，但是這方面還有許多理論和技術(shù)問題仍在探索、研究之中，離實際應(yīng)用還有相當(dāng)?shù)木嚯x。目前主要還是對先天代謝障礙進(jìn)行預(yù)防，最重要的是雜合子檢出，產(chǎn)前診斷和限制病人的生育。
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