醫學遺傳學/膜蛋白病
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細胞膜是物質、能量、信息總的傳遞和變換的場所，具有廣泛的生理功能，其中有許多功能是與膜蛋白息息相關的。按其功能可分為下列幾類。
1．膜骨架蛋白病 以紅細胞為例。紅細胞膜是由雙層脂質組成，外層主要為膽堿磷脂，內層主要為氨基磷脂，橫跨雙脂層及雙脂層下有多種蛋白質*，橫跨雙脂層的蛋白質稱為整合膜蛋白或跨膜蛋白（transmembrane proteins）(圖4-17)，其中有：①血型糖蛋白A、B、C（glycophorin,GP-A,B、C）,有抗原和受體功能；②蛋白3為主要的陰離子轉運蛋白，作為運輸渠道。
圖4-17 紅細胞膜的結構示意圖
脂質內層與胞質接觸部份的蛋白質稱外周膜蛋白（peripheral membrane protein），其中有：①膜收縮蛋白（spectrin,Sp）是主要成分，由兩種肽鏈組成，即α-Sp(240kd)與β-Sp(220kd)形成的二聚體（異常二聚體，heterodimer）；②膜動蛋白（actin,蛋白5），呈短絲狀，連接Sp的四聚體；③蛋白4.1其功能為促進Sp與膜動蛋白結合，并與GP-C連接，亦即將Sp固定在膜上；④蛋白4.2，它與陰離子通道、錨蛋白及蛋白4.1結合；⑤蛋白4.9，與Sp-Sp四聚體結合，再與Sp和蛋白4.1結合，構成紅細胞膜骨架（membrane skeleton）的主體（圖4-17）；⑥錨蛋白（ankyrin,蛋白2.1），其作用似乎是連接β-Sp與蛋白3，使膜骨架蛋白固定在脂質內層，起“錨”的作用。其它尚有一些膜蛋白，其作用在探討中。膜骨架的形成是維持紅細胞雙凹形結構、膜的可變形性和完整性的基礎。基因突變導致這些膜蛋白結構和功能的改變，是一類遺傳性溶血性貧血的根本原因。
（1）球形細胞增多平：球形細胞增多癥（spherocytosis）是以球形紅細胞增多為特點的溶血性疾病。患者呈慢性中度貧血、黃疸、脾大，大多數紅細胞呈球形，脆性明顯增高。本病多數呈常染色體顯性遺傳。從分子水平看，有遺傳異質性，有Sp輕至中度缺乏、錨蛋白缺乏、蛋白4.2缺乏等病因。
（2）橢圓形細胞增多癥：正常外周血中有1%-14%的橢圓形紅細胞，而遺傳性橢圓形紅細胞增多癥時，可增至50%-90%，出現溶血、貧血、黃疸、脾大等癥狀，紅細胞脆性增高。多呈常染色體不完全顯性遺傳，其遺傳基礎也有異質性，可因Sp二聚體結合障礙、蛋白4.1異常或糖蛋白缺乏引起。
（3）熱異形細胞增多癥：熱異形細胞增多癥（pyropoikilocytosis,HPP）的特點是外周血紅細胞對熱不穩定，在加溫至46℃時即出現異紅細胞乃至紅細胞碎片（正常要49℃才出現）。患者表現嚴重溶血。呈常染色體隱性遺傳。Sp嚴重缺乏是本病的基本原因。
目前發現的幾十種膜蛋白基因突變與上述疾病有關，但某種突變與這三種疾病間并沒有發現必然的聯系，但Sp突變仍占多數。
2．膜轉運蛋白病 有些物質（如氨基酸、葡萄糖）通過細胞膜需要借助于分子導體（膜蛋白）進行易化擴散（faciliteddiffusion）。基因突變可導致膜蛋白質或量的改變，影響某些物質通過細胞膜的轉運，由此產生的一類疾病稱為轉運病（transport disease）。例如胱氨酸尿癥就是由于腎近曲小管和胃腸上皮細胞不能轉運胱、賴、精和鳥氨酸4種氨基酸。其中特別是胱氨酸解度低，在尿中濃度超過30mg%時，即易產生胱氨酸結石。因此，尿路結石、感染、絞痛是本病的主要臨床表現。目前已知的轉運病有十多種。
3．肌膜蛋白病 肌膜蛋白病以附著于肌膜（sarcolemma）上的抗肌萎縮蛋白（dystrophin,又稱肌營養不良蛋白）遺傳缺陷為代表的假肥大型肌營養不良癥（又稱Duchenne型肌營養不良癥，DMD）和表現較累的良性假肥大型肌營養不良癥（又稱Becker型肌營養不良癥，BMD）加以討論。
DMD是一種嚴重致殘致死性X連鎖隱性遺傳病，發病率約為1/3500活男嬰。其臨床表現以肌肉的進行性萎縮和無力為特征。患者多在3-5歲發病，肌肉無力，走路困難呈鴨步，大部部分患者有腓腸肌假性肥大現象和不同程度的心肌損害，約30%伴有智力障礙。肌纖維萎縮變性，被脂肪及結締組織替代。血清磷酸肌酸激酶等活性升高。多在12歲左右便不能行走，一般在20歲前死亡。BMD患者病情較輕，臨床表現與DMD相似，在5-25歲發病，病程發展較緩慢，存活期較長，有活至63歲者。現在已證實DMD和BMD是同一基因發生不同突變的后果。
人群中DMD病例約2/3有家族史，呈X連鎖隱性遺傳，有約1/3病例為散發，是由基因新突變造成。DMD基因定位在Xp21，全長約2300kb，為迄今人類認識的最大基因。此基因至少含有79個外顯子，內含子長度差異很大，可從1kb-180kb。cDNA全長13,974bp，編碼3685個氨基酸，分子量為427kd。根據電腦提示該基因產物為一棒狀結構的細胞骨架蛋白，可分為4個功能區（圖4-18）。
圖4-18 DMD基因及其編碼蛋白質的結構示意圖
目前已知的DMD基因突變主要為缺失型，約占病例的50%-60%；重復(duplication)次之，約占6%，有兩個缺失熱區：即5’端的第4-21外顯子（占缺失的20%）；另一為第45-52外顯子（占54%-60%）。內含子44約160-180kb，斷裂頻率最高，缺失導致移碼突變者，多數會引起DMD，未導致移碼者多為BMD。無論缺失或重復，都有可能使突變區域的兩個殘端形成連接片段，這對于家系分析、攜帶者檢出及產前基因診斷都極有意義。
DMD基因上還存在一些短串聯重復順序（short tandem repeats,STR），已知有13個STR。DMD的STR多表現為兩個核苷酸亞單元的串聯重復，如CA串聯（Ca repeats）。重復頻數在不同個體差異很大，雜合子頻率達25%-93%，為非缺失型DMD的產前診斷、攜帶者檢出提供了一種有效的遺傳標記。
目前尚無有效療法，唯一有效的預防途徑是對高風險胎兒進行產前診斷（參閱第十三章）。
參看
 免疫缺陷病 | 凝血及抗凝血因子缺乏癥  |
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