啟維
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啟維 quetiapine fumarate
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藥物別名
富馬酸奎硫平、奎的平
分子式成分
11-｛4-[2-（2-羥乙氧基）乙基-1-哌嗪]｝二苯駢[b，f][1，4]硫氮雜卓.1/2富馬酸鹽。本品為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無臭無味，在冰醋酸中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在丙酮或氯仿中極微溶解，在水中幾乎不溶。熔點170～174℃。
制劑規(guī)格
片劑，25mg，100mg
藥理毒理
啟維是一種新型的吩噻嗪類抗精神病藥，可阻斷腦內(nèi)多種神經(jīng)質(zhì)受體[1，2]。其機制主要是通過阻斷中樞多巴胺（DA）的D1，D2和5-羥色胺2（5-HT2），5-羥色胺1A（5-HT1A）等多種受體而起作用，其與5-HT/DA受體結(jié)合之比為2，在非典型抗精神病藥物中最高的。患者服用啟維單劑量12h后，PET掃描顯示50％以上的5-HT受體被阻斷，而僅25％的DA受體最少的非典型抗精神病藥。D2阻斷與錐體外系（EPS）癥狀有關(guān)，臨床前研究顯示，啟維很少有EPS效應(yīng)[2～4]。與典型抗精神病藥氟哌啶醇相比，運動系統(tǒng)障礙、高泌乳素血癥的發(fā)生率顯著降低。啟維很少或不引起對氟哌啶醇敏感的猴發(fā)生肌張力障礙，表明遲發(fā)生運動障礙（TD）發(fā)生率低。該品還能阻斷腎上腺素α1受體，導(dǎo)致用藥早期約有7％的患者出現(xiàn)短暫性低血壓，阻斷H1受體引起嗜睡。
在模擬精神病陰性癥狀的爪哇猴子和大鼠的模型上，啟維改變了動物的社會孤獨行為，有改善陰性癥狀的有益作用。逆轉(zhuǎn)苯丙胺誘發(fā)的行為模型可臨床觀察抗精神病藥物的作用提供了一種可信的臨床前指標，啟維對該模型的作用表明啟維與氯氮平至少是等兒的。
藥 動 學(xué)
口服吸收迅速，不受胃中食物影響，1～1.5h后血藥濃度達峰值，治療劑量范圍血漿半衰期為6～8h，達穩(wěn)態(tài)血濃時間48h，表觀分布容積約10L.kg-1，血漿蛋白結(jié)合率為80％～83％，主要由肝細胞色素P450代謝，其主要代謝途徑是CYP3A4同功酶，對由CYP450極代謝的藥物的干擾素極小，但影響CYP3A4同功酶的藥物可能干擾本品，該藥代謝產(chǎn)物無藥理活性。基本通過腎臟排泄，約占給藥劑量的73％，經(jīng)糞便排泄占給藥劑量的20％。單次服藥后，低于給藥劑量1％的藥物以原形排泄。種族、性別及吸煙對本品的藥代動力學(xué)均無影響。口服清除率老年患者比年輕患者減少30％～35％，肝功能損害的患者減少25％～30％，故嚴重肝損害者需降低劑量，但腎損害的患者無需調(diào)整劑量。
臨床評價
由湖南醫(yī)科大學(xué)精神衛(wèi)生研究所牽頭，組織北京、上海、廣州共6家醫(yī)院和研究所對啟維采用隨機雙盲對照試驗，試驗藥啟維（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，批號：991120）組114例與對照藥氯丙嗪組（江蘇南通第三制藥廠，批號：000128）107例，二藥劑量均為200～800mg. d-1，療程8周。療效指標包括陽性和陰性癥狀量表（PANSS），簡明精神病評定量表（BPRS），臨床總體印象量表（CGI），不良反應(yīng)量表（TESS）和Simpson-Angus量表（SAS）。結(jié)果表明：①2組患者的主要療效指標PANSS和BPRS評分均較基線顯著減低（P<0.01）。②PANSS減分率啟維組和氯丙嗪組分別為（65.9±27.8）％和（66.5±26.8）％。③臨床總有效率啟維組68.1％，氯丙嗪組69.6％，2組之間療效比較均無顯著差異。④TESS結(jié)果證實、啟維組的不良反應(yīng)較氯丙嗪組少，活動減少、震顫、扭轉(zhuǎn)痙攣、靜坐不能、口干、視物模糊、便秘和頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率啟維組顯著少于氯丙嗪組（P<0.05）。⑤啟維組引起ALT增高、心動過速、體重增加和心電圖異常的發(fā)生率少于氯丙嗪組。⑥啟維組的脫落率低于氯丙嗪組（分別為3.5％和9.3％）。
臨床對比研究[2，4，5]表明，啟維治療急性精神分裂癥的有效率與其他非典型抗精神病藥相似，對典型抗精神病藥療效不佳的難治患者，服用本品療效優(yōu)于氟哌啶醇。啟維與氟哌啶醇的抗膽堿作用比較，前者發(fā)生率10％，后者為50％。臨床試驗還發(fā)現(xiàn)，啟維在所有治療劑量，即使是高劑量，其EPS發(fā)生率亦不高于安慰劑[2，5]，這在易發(fā)生EPS的人群中，如青少年女性、老年人、腦器質(zhì)障礙的病群中均得到證實。啟維無劑量相關(guān)的EPS是臨床應(yīng)用的主要優(yōu)勢，這有別于利培酮和臭氮平。
國內(nèi)外臨床研究均證實，啟維對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均有良好療效，對急、慢性精神分裂癥有治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，并能明顯改善分裂癥的認知功能。
適 應(yīng) 證
精神分裂癥，精神分裂樣障礙。
不良反應(yīng)
常見不良反應(yīng)為頭暈、嗜睡、激惹、失眠、口干、消化不良和便秘。服藥早期有體位性低壓，與劑量無關(guān)，該不良反應(yīng)有自限性，服藥1，2周內(nèi)可消失，老年或體弱患者在這段時間需要監(jiān)護。劑量依賴性的不良反應(yīng)為消化不良、腹痛及體重增加。臨床試驗中還觀察到構(gòu)詞障礙、畏食、心悸、周圍性水腫、多汗等。少數(shù)患者可能發(fā)生肌緊張、震顫和靜坐不能等EPS癥狀。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，ALT增高及血清總膽固醇和三酰甘油增高。
相互作用
本品能加強酒精對認知和運動的損害作用，有誘發(fā)直立性低血壓的潛在危險，有可能阻斷左旋多巴和多巴胺激動劑的交通。
體外抑酶試驗提示，啟維及代謝物對體內(nèi)由細胞色素P4501A2，2C9，2C19，2D6和3A4介導(dǎo)的代謝幾乎沒有抑制。啟維口服清除率受P4503A4誘導(dǎo)劑苯妥英鈉的誘導(dǎo)，與苯妥英鈉或其他誘導(dǎo)劑如卡馬西平和苯巴比妥合用時，需要調(diào)整本品的劑量。甲硫噠嗪降低啟維的血漿濃度，與本品合用時須提高啟維的劑量。
用法用量
口服，初始劑量為每次mg，bid，d2～3劑量每次增加25～50mg，若能耐受，d4劑量增至300～400mg.d-1，分或3次給藥。若需要進一步調(diào)整劑量，間隔時間不得少于2d，推薦的增減劑量為每次～50mg，bid 。300～500mg.d-1的劑量適合于大多數(shù)精神分裂癥患者。老年患者，包括肝損害者應(yīng)從小劑量25mg.d-1開始，增量宜慢，以25～50mg量增加直至有效劑量。
注意事項
哺乳期婦女和對本品過敏者禁用。①暫不推薦給妊娠婦女及兒童。老年患者劑量宜小，增量宜慢。
②有心腦血管疾病、可能誘發(fā)低血壓的情況、腎功能損害、甲狀腺疾病、有癲癇發(fā)作史、抽搐閾值降低、阿爾茨海默病、阻塞性肺病及吞咽困難的患者慎用。
③所從事的工作需要高度精神集中的患者，如駕駛汽車或操作危險機器者服用本品時應(yīng)慎重。
④建議在治療初期和長期服藥時，采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄈ?a href="/w/%E8%A3%82%E9%9A%99%E7%81%AF" title="裂隙燈" class="mw-redirect">裂隙燈或其他敏感方法監(jiān)測白內(nèi)障的發(fā)生，每半年檢查一次。
⑤由于抗精神病藥物影響體溫調(diào)節(jié)中樞，故有體溫升高情況的患者在使用本品時應(yīng)適當(dāng)注意。
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