固體分散體
| A+醫(yī)學(xué)百科 >> 固體分散體 |
固體分散體（SD）是指將藥物高度分散于固體載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)。藥物在載體中的粒徑在0.001～0.1毫米間，主要用于加速和增加難溶性藥物的溶出，提高其生物利用度。鑒定SD可采用熱分析法（差示掃描量熱法DSC，差熱分析法DTA）、X射線衍射法、紅外光譜法（IR）、光學(xué)顯微鏡法。SD載體可分為水溶性、水不溶性和腸溶性三類，這三類載體可單一或聯(lián)合應(yīng)用。現(xiàn)將國外SD制劑選用的水溶性載體綜述如下：
目錄 |
聚乙二醇
（PEG）
PEG毒性小，在胃腸道內(nèi)易于吸收，不干擾藥物的含量分析，能顯著地增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度，故最為常用。PEG熔點(diǎn)低（55℃～60℃），一般采用熔融法制備其SD，有時也采用溶劑法。Ozkan等制備了依托度酸－PEG速釋固體分散體，結(jié)果表明，溶劑法制備的SD溶解效果比熔融法制品好。選用PEG6000效果最佳，藥物：PEG6000溶解效果最好，在10分鐘內(nèi)溶解60％以上，貯藏9個月SD中無定形態(tài)沒有改變。Betageri等發(fā)現(xiàn)采用溶劑－冷凍干燥法制備的格列苯脲－PEG固體分散體比熔融法制品釋藥快，大幅度增加了格列苯脲的溶出度。
PEG分子量的大小影響SD的釋藥速度。Betageri等以PEG4000、PEG6000、PEG4000－PEG6000混合物（1：1）制備SD，結(jié)果表明PEG6000作載體藥物溶出效果好。
PEG的用量影響SD的釋藥速度。一般來說，PEG的用量越大，釋藥速度也越快。Naima等制備了卡馬西平－PEG6000固體分散體，隨著PEG6000用量的增加，卡馬西平的溶出量呈線形增加。藥代動力學(xué)研究顯示，隨著PEG6000用量增加，卡馬西平－PEG6000固體分散體的生物利用度也隨之提高。
聚乙烯吡咯烷酮
（PVP）
PVP對熱穩(wěn)定性好，能溶于多種有機(jī)溶劑中，因熔點(diǎn)高，故多用溶劑法制備SD。由于氫鍵作用或絡(luò)合作用，PVP的粘度增大而抑制藥物晶核的形成及成長，使藥物成無定形態(tài)。
Tantishaiyakul等研究了吡羅昔康PVP（k－17PF，k－90）固體分散體的性質(zhì)。傅立葉變換紅外光譜（FTIR）分析表明，吡羅昔康與PVP分子間存在氫鍵，吡羅昔康中N-H、O－H峰的消失表明固體分散體中的吡羅昔康呈無定形態(tài)。Van等研究了替馬西平－PVP（k30）固體分散體。IR表明，替馬西平的羥基和PVP（k30）的羰基形成氫鍵；X射線衍射法與DTA法分析顯示，當(dāng)PVP用量超過40％時，藥物以無定形態(tài)存在。Lynne等用振動分光鏡研究了吲哚美辛－PVP固體分散體的結(jié)構(gòu)，證明吲哚美辛的羥基與PVP的羰基形成氫鍵。
以PVP為載體的固體分散體主要用于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度。一般來說，PVP用量越大，藥物在介質(zhì)中的溶出度和溶解度就越大。Susana等研究了微溶性藥物阿苯達(dá)唑的PVP（k30）固體分散體的溶出度。PVP（k30）的用量增加，固體分散體中藥物的溶出速度和溶出效率都隨之增加。Teresa等研究了難溶性藥物，氟桂利嗪的PVP固體分散體的溶出度，也發(fā)現(xiàn)PVP含量越高，溶出度增加越顯著。IR表明氟桂利嗪與PVP無化學(xué)作用。但是也有例外，有些藥物與PVP在一定比例下溶出效果最佳。Tantishaiyakul等研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)吡羅昔康-PVP為1：5和1：6時，固體分散體的溶出度最大，在5分鐘內(nèi)比單一藥物高出40倍。
泊洛沙姆
Poloxamer188易溶于水，能與多種藥物形成孔隙固溶體，制備的固體分散體增加藥物的溶出效果明顯大于PEG載體。Sudha等研制了硝苯地平SD（Poloxamer188占33.3％），在室溫或4℃放置兩個月基本穩(wěn)定。Rouchotas等用保泰松（PB）粉末在100毫克/升泊洛沙姆溶液中25℃±0.5℃恒溫攪拌22個小時，過濾得到PBT（PB經(jīng)過表面吸附處理的產(chǎn)物）。用融化法制備PB－SD（10％、20％），比較了PB、PBT、PB-SD（20％）的溶出度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在pH6.4緩沖溶液中，在37℃±0.5℃下，104分鐘后，PB釋放16.7％，PB-SD釋放71.4％，PBT釋放85.6％。PBT釋藥速度明顯快，而PBT中泊洛沙姆含量僅為0.05％，說明吸附技術(shù)顯著改善了藥物的溶出行為。
聚乙烯氧化物
（PEO）
Tetsuya等應(yīng)用水溶性載體PEO及羥丙基纖維素（HPC）分別制備了氟比洛芬（FP）固體分散體。研究表明：FP－PEO固體分散體的釋藥速度大于FP－HPC固體分散體。在FP－PEO固體分散體中，釋藥速度隨PEO比例的增大而增大。因為FP與PEO可形成氫鍵，PEO越多，氫鍵就越多，所以釋藥速度也越快。
■混合脂肪酸酯
Barker等試將液態(tài)的維生素E制成固體劑型，用單硬脂酸甘油酯（Gelucire）44/14（熔點(diǎn)44℃）以熔融法（60℃水浴）制備維生素E的SD，含藥量可達(dá)50％w/w），藥物吸收比普通制劑增加兩倍，提高了生物利用度。且維生素E的SD裝入膠囊后儲存18個月未見維生素E滲出。Manish等用Gelucire50/13（熔點(diǎn)47℃～53℃）作載體制備萘普生、17－酮甾類、消炎痛、睪丸激素、非那西丁、黃體酮等固體分散體，添加硅酸鎂鋁作表面吸附劑。固體分散體中藥物與硅酸鎂鋁生成氫鍵而保持無定形態(tài)，加速了藥物的溶出。
■甘露醇
Anne等用超臨界流體法制備了吡啶甲磺酸類藥物甘露醇SD（共沉淀物）。DSC、FTIR分析顯示，藥物的胺基與甘露醇的羥基形成氫鍵，藥物以無定形態(tài)存在，故加快了藥物的溶出。Okonogi等用溶劑法以甘露醇和尿素制備了氧氟沙星SD。X射線衍射法顯示，氧氟沙星-尿素SD（1：4）的藥物衍射峰顯著降低，表明有晶型藥物存在；氧氟沙星-尿素SD（1：19）中藥物衍射峰消失，表明藥物均呈無定形態(tài)存在；氧氟沙星-甘露醇SD（1：19）仍有藥物衍射峰，表明也有晶型藥物存在。這些提示，作為氧氟沙星SD的載體，尿素優(yōu)于甘露醇。氧氟沙星SD的溶出曲線表明：甘露醇SD未能顯著增加藥物的溶出度，而尿素則較大地增加了藥物的溶出，證實(shí)了尿素的效果好。
■修飾的卡拉雅膠
（MGK）
MGK是將天然樹膠粉碎（100目）經(jīng)120℃熱處理兩小時而制得的。其優(yōu)點(diǎn)是黏性降低，從1800厘泊降至550厘泊。Murali等采用研磨法制備尼莫地平－MGK固體分散體（1：9），藥物溶解速度有顯著改善，無需加入有機(jī)溶劑或高溫制備；而且隨MGK用量增加，尼莫地平的溶解速度也增加。
Renata等以膠原蛋白的酶水解產(chǎn)物Gelitacollagel（KLH，分子量18300）作SD載體，用噴霧干燥法制備奧沙西泮SD。X射線衍射法顯示，不同載體用量的SD中奧沙西泮衍射峰均消失，表明藥物均呈無定形態(tài)。SD中奧沙西泮4小時藥物溶出27.8％～29.1％，比原料藥（5％）顯著提高。
固體分散體分類
固體分散體按藥劑學(xué)釋藥性能分為速釋型固體分散體，緩（控）型固體分散體和靶向釋藥型固體分散體。
速釋型固體分散體
速釋型固體分散體就是利用強(qiáng)親水性載體制備的固體分散體系，這種類型的固體分散物在固體分散體研究中占絕大比重。
對于難溶性藥物而言。利用水溶性或體制備的固體分散物，不僅可以保持藥物的高度分散狀態(tài)，而且對藥物具有良好的潤濕性。這在提高藥物溶解度，加快藥物溶出速度，從而提高藥物的生物利用度方面具有重要的意義，例如西南制藥三廠用溶融法，以PEG6000為載體，制成灰黃霉素滴九，結(jié)果表明，別成分散物口服2h內(nèi)幾乎完全吸收，而微粉片30-80h內(nèi)方吸收44.3％，藥物-載體比1：10-1：5的灰黃霉素分散物在人體內(nèi)的吸收量比微粉片高1倍多。
速釋型固體分體所用的載體多為高分子化合物，有機(jī)酸及糖類，主要有聚乙二苯醇（PEG）4000和6000、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、尿素、枸櫞酸、琥珀酸、去氧膽水、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖等，近年來，對水溶性固體分散裁體的研究出現(xiàn)了由單一載體向聯(lián)合載體及加表面活性劑的載體方向發(fā)展趨勢[1]。
緩(控)釋型固體分散體
緩(控)釋型固體分散體是指以水不溶性或脂溶性載體制備的固體分散體，此分散系可以看作溶解擴(kuò)散或骨架擴(kuò)散體系，釋放機(jī)理與相應(yīng)的緩釋制劑和控釋制劑相同，有一級過程，Higuchi過程和零級過程。Nagib N.等人以乙基纖維素為載體，用溶劑法制備了磺胺嘧啶的固體分散體，體外溶出試驗結(jié)果表明，該固體分散體釋藥過程的動力學(xué)是表觀零級式和控制擴(kuò)散，M.P. Oth等人研究發(fā)現(xiàn)，以Eugragit RS 和RL為載體，制備的吲哚美辛-Eugragit共蒸發(fā)物體外釋藥過程符合Hifuchi’s時間平方根模型。
緩(控)釋型固體分散常用的載體主要有乙基纖維素、蠟脂、Eugragit等。
腸溶型固體分散體
腸溶型固體分散就是利用腸溶性材料為載體，制備的靶向于腸道溶解釋放藥物的固體分散體。傳統(tǒng)的固體分散體的研究絕大多數(shù)都是以水溶性載體如聚乙二醇(PEG)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等促進(jìn)難涪性藥物迅速溶解釋放的固體分散體研究，這在促進(jìn)藥物釋放和提高生物利用度方面是確有成效的。近年來隨著藥劑學(xué)的發(fā)展和新輔料的出現(xiàn)，已經(jīng)逐漸出現(xiàn)了一些腸溶固體分散體的研究，例如硝苯吡啶腸溶固體分散體的研究，硝苯吡啶為水難溶性藥物，生物利用度低，Haswgawa將硝苯吡啶與以乙醇-氯甲烷混合溶劑溶解后，噴霧在蔗糖表面上，制成腸溶固體分散物，體外溶出試驗表明，該固體分散物在胃液中溶出極少(50min內(nèi)少于0.4mg／L)。而在PH5．8的腸液中釋放卻大大加快(30mmin時達(dá)到60mg/L)；動物(狗)體內(nèi)實(shí)驗表明，該腸溶固體分散體的生物利用度與硝苯吡啶-PVP共沉淀物的生物利用度相近，而且有效血藥濃度維持時間前者較后者長，而硝苯吡啶結(jié)晶粉末的生物利用度只有腸溶固體分散體的17％。進(jìn)一步用HP-55硝苯吡啶腸溶固體分散體與歐洲市售品緩釋片相比較，發(fā)現(xiàn)含藥量相當(dāng)于l0mg的硝苯吡啶HP-55固體分散體顆粒劑與含藥20mg的硝苯吡啶緩釋片幾乎顯示出相同的血藥濃度特征曲線，因此，該固體分散體顆粒劑可以說是一種吸收率高的緩釋制劑。地高辛腸溶固體分散體和潘生丁腸溶固體分散體也顯示了同樣的結(jié)果。
可見，利用腸溶性材料制成的固體分散體，能夠使許多難溶性藥物的生物利用度提高，而且具有緩釋性，這在解決以往利用控制溶解制備水難溶性藥物的緩釋制劑生物利用區(qū)較差的問題是一個很有益的啟發(fā)。
腸溶性固體分散體常用的載體有：羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HP-55)，醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)，Ⅱ、III號丙烯酸樹脂，Eugragit L 100和S100，羧甲基乙基纖維素(CMEC)等。
| 關(guān)于“固體分散體”的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無留言 | |
| 添加留言 | |