大黃酸
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【產(chǎn)品名稱】大黃酸
【英文名稱】Rhein
【化學(xué)名】1.8-二羥基-3-羧基蒽醌（1.8-Dihydroxy-3-carboxy-anthraquinone）
【CAS號(hào)】
【來源】蓼科植物藥用大黃，掌葉大黃Rheum palmatum L的根莖、唐古特大黃。
【物理性質(zhì)】為咖啡色針晶，升華后為黃色針晶。熔點(diǎn)：321-322oC，溶解度：不溶于水，能溶于吡啶、碳酸氫鈉水溶液，微溶于乙醇、苯、氨仿、乙醚和石油醚。
【分子式及相對(duì)分子量】C15H8O6，284.21
【規(guī) 格】>90%;>98%，薄層鑒別只有一個(gè)斑點(diǎn)，為單一成份。
【檢測(cè)條件】
南京澤朗醫(yī)藥楊東騁溫馨提示：大黃酸在甲醇中溶解度很差，注意稱量。
含量測(cè)定: 照高效液相色譜法（附錄Ⅵ D）測(cè)定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅較為填充劑；以甲醇-0.1％磷酸溶液（85:15）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm。理論板數(shù)按大黃酸峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。 對(duì)照品溶液的制備 精密稱取蘆薈大黃素對(duì)照品、大黃酸對(duì)照品、大黃素對(duì)照品、大黃酚對(duì)照品、大黃素甲醚對(duì)照品適量,加甲醇分別制成每1ml含蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚各80μg，大黃素甲醚40μg的溶液；分別精密量取上述對(duì)照品溶液各2ml，混勻，即得（每1ml中含蘆會(huì)大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚各16μg，含大黃素甲醚8μg）。 測(cè)定法 分別精密吸取上述對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
【藥理藥效】
(一)抗腫瘤活性
大黃酸對(duì)小鼠黑色素瘤、艾氏腹水癌、肝癌、乳腺癌、P388白血病細(xì)胞都有一定的抑制作用。腹腔注射大黃酸50μg/kg、21天，對(duì)小鼠黑色素瘤抑制率為76%。對(duì)艾氏腹水癌呼聽課抑制作用的IC50值為40μg/kg。大黃酸對(duì)體肝癌和小鼠腹水肝癌抑制作用的機(jī)制之一是影響其線立體和微絲結(jié)構(gòu)。
(二)抗菌活性
在1.5~25mg/ml深度，大黃酸對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、白喉桿菌、枯草桿菌、副傷寒桿菌、痢疾桿菌等均有抑制作用。其作用之一是抑制線粒體呼吸鏈電子傳遞。大黃酸對(duì)金黃色葡萄球菌的核酸和蛋白質(zhì)合成有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)無細(xì)胞系統(tǒng)DNA的生物合成也有抑制作用。
(三)免疫抑制作用
大黃酸能抑制生物體抗體產(chǎn)生，抑制碳粒廓清能力，減輕免疫器官的重量，降低白細(xì)胞數(shù)。
(四)利尿作用
大黃酸能使尿中鈉、鉀離子濃度升高，促進(jìn)輸尿管蠕動(dòng)，增加尿量。
(五)瀉下作用
大黃酸本身無瀉下作用，其腸內(nèi)菌轉(zhuǎn)化產(chǎn)物大黃酸蒽酮有瀉下活性，能夠降低結(jié)腸對(duì)鈉和氯離子的吸收，增加鉀離子分泌。前列腺素在大黃酸蒽酮瀉下活性上起到了重要作用。
(六)抗炎作用
大黃酸的1,8-二乙酰化物已用于治療骨關(guān)節(jié)炎。在腸內(nèi)，1,8-二乙酰大黃酸(1，8-Diacelyrhein)的乙酰基可完全被水解掉，有效物質(zhì)形式應(yīng)為大黃酸。
(七)治療糖尿病腎病
研究表明，大黃酸具有改善糖代謝異常，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，有效防止糖尿病腎病的獨(dú)到療效及新的藥效特點(diǎn)，是目前已知治療糖尿病腎病藥物所不具備的，并且安全性較好。研究人員對(duì)大黃酸進(jìn)行了系統(tǒng)的體外和體內(nèi)活性研究，發(fā)現(xiàn)大黃酸能夠通過抑制細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的功能，抑制細(xì)胞糖代謝己糖胺通路的活性，抑制內(nèi)皮細(xì)胞PAI-1的表達(dá)，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗等機(jī)制發(fā)揮其治療糖尿病腎病的作用，這些都是糖尿病腎病治療中新的作用機(jī)制。其藥效已在一系列動(dòng)物模型，如1型糖尿病腎病（STZ大鼠模型，NOD小鼠模型）和2型糖尿病腎病（高糖高脂飲食模型，db/db小鼠模型）模型中給予了驗(yàn)證。目前，國(guó)際上尚無類似的療效如此獨(dú)特的治療糖尿病腎病的新藥。
【藥代動(dòng)力學(xué)】給大鼠灌胃1，8-二乙酰基大黃酸，在動(dòng)物和人腸內(nèi)菌作用下轉(zhuǎn)化為大黃酸。不被吸收的大黃酸繼續(xù)轉(zhuǎn)化為大黃酸蒽酮，被吸收的大黃酸在體內(nèi)代謝為其葡萄糖醛酸酯和硫酸酯經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入腸肝循環(huán)。在腸內(nèi)脫葡萄醛酸基和硫酸基后又被重新吸收或轉(zhuǎn)化為大黃酸蒽酮。靜脈注射，即能以葡萄糖醛酸酯和硫酸酯形式隨尿液排出，也能以葡萄糖醛酸酯和硫酸酯形式進(jìn)入腸肝循環(huán)。進(jìn)入腸肝循環(huán)有利于大黃酸在體內(nèi)滯留更長(zhǎng)的時(shí)間作用于靶組織或靶器官。
分別給大鼠盲腸內(nèi)注入14C—大黃酸，5天后所有器官和組織除腎臟無放射活性，在尿和糞便中可檢出代謝產(chǎn)物，糞便中尚包括非蒽醌類代謝產(chǎn)物。大黃酸按25mg/kg劑量、大黃酸蒽醌按20mg/kg劑量給大鼠一次性盲腸內(nèi)給藥，5天后尿液中的放射活性分別是37%和2.8%。糞便中放射活性分別是53%和95%，腎臟中的放射活性至少是24小時(shí)排泄量的61%。
給雄性大鼠灌胃或靜脈注身14C—大黃酸，血藥達(dá)48小時(shí)。靜脈給藥的器官分布達(dá)2天，而灌胃給藥的器官分布達(dá)7天。器官中分布遠(yuǎn)低于血漿，睪丸和腦最低。器官中分布量最高的是腎臟。大黃酸與人和大鼠的血漿蛋白結(jié)合率都非常高。在紅細(xì)胞吸收或吸附的大黃酸非常低。大黃酸和其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟和肝臟排泄，膽汁排泄的大黃酸代謝產(chǎn)物較易經(jīng)腸肝循環(huán)再吸收。膽汁中的代謝產(chǎn)物主要是大黃酸的葡萄糖醛酸脂和硫酸酯，這些代謝產(chǎn)物也在尿液中檢測(cè)到。大黃酸的口服吸收率為50~60%，結(jié)腸給藥的吸收率為50%。
也有報(bào)道認(rèn)為人或動(dòng)物口服大黃酸易于吸收，在體內(nèi)以肝、腎、膽囊分布最多。給家兔靜脈注射大黃酸后5分鐘，血液中的大黃酸即達(dá)峰值，然后迅速下降，1小時(shí)以后血中濃度即已接近痕量。
此外，給予家兔純品大黃酸和藥材粗提物（含大黃酸），大黃酸有明顯不同的藥代動(dòng)力學(xué)行為。純品大黃酸屬一室模型，分布容積大，清除率高，血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間短。藥材粗提物屬二室模型，分布容積、清除率、血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間低于純品大黃酸。
【大黃酸抗癌作用分子機(jī)制】
大黃酸能有效抑制肺癌細(xì)胞A549的生長(zhǎng)，通過四甲基偶氮唑鹽比色法(MTT法)發(fā)現(xiàn)大黃酸抑制A549細(xì)胞的生長(zhǎng)。凋亡實(shí)驗(yàn)顯示大黃酸處理的細(xì)胞明顯呈現(xiàn)出染色質(zhì)邊緣化，出現(xiàn)凋亡小體，核固縮等凋亡形態(tài)，說明大黃酸能引起癌細(xì)胞的凋亡。
通過配體競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃酸可以競(jìng)爭(zhēng)9-cis-RA和RXR結(jié)合。在更詳細(xì)的分子機(jī)理研究中發(fā)現(xiàn)，9-cis-RA能減輕大黃酸對(duì)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制。糜蛋白酶的酶切實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大黃酸與RXR結(jié)合能誘導(dǎo)RXR的構(gòu)型變化。在轉(zhuǎn)錄水平上,報(bào)告基因實(shí)驗(yàn)得出大黃酸與RXR結(jié)合能分別抑制RXR同源二聚體、RXR/TR3,RXR/RAR異源二聚體的轉(zhuǎn)錄活性。
研究結(jié)果表明,大黃酸的作用靶點(diǎn)是RXR,它對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用是通過抑制RXR的轉(zhuǎn)錄激活來實(shí)現(xiàn)的。大黃酸屬于蒽醌類化合物,由于蒽醌類物質(zhì)廣泛存在于中草藥，推測(cè)中草藥中有一部分是通過影響RXR來行使作用的。
【現(xiàn)代應(yīng)用】目前國(guó)內(nèi)已有單體大黃酸作為一類新藥已被國(guó)家科技部列為“十五”國(guó)家重大科技專項(xiàng)，旨在確證臨床療效、體內(nèi)和體外活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)中藥一類新藥的要求，完成臨床前研制工作，并在獲得臨床研究批文的基礎(chǔ)上，完成臨床研究和取得新藥證書。國(guó)外用作合成關(guān)節(jié)炎良藥雙醋瑞因的原料。
【臨床應(yīng)用】大黃酸是配制保健品的最佳原料，可降脂減肥、通便排毒，清潔內(nèi)環(huán)境，預(yù)防胃癌，延緩衰老。
【貯藏】 置陰涼干燥處。
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