病理學(xué)/佝僂病和骨軟化癥

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病理學(xué)

骨關(guān)節(jié)疾病
- 骨折愈合
- 附：病理性骨折
- 骨腫瘤
- 佝僂病和骨軟化癥
- 附：骨質(zhì)疏松癥
- 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
- 大骨節(jié)病

佝僂病（rickets）和骨軟化癥（osteomalacia）是以骨基質(zhì)鈣鹽沉著障礙為主的慢性全身性疾病，表現(xiàn)為骨組織內(nèi)類骨組織（未鈣化骨基質(zhì)）的過多聚積。病變?nèi)绨l(fā)生在生長中的骨骼，則成佝僂病，多見于嬰幼兒，稱為嬰幼兒佝僂病。發(fā)生在年齡較大的兒童者，稱為晚期佝僂病，較為少見。病變?nèi)绨l(fā)生在成年人，骨的生長已停止者，則稱為骨軟化癥。佝僂病和骨軟化癥在病因及病變方面基本相同。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

佝僂病和骨軟化癥主要是維生素D缺乏，鈣磷代謝障礙，類骨組織鈣化不良所造成的骨骼病變。

維生素D為脂溶性類固醇衍生物，以維生素D2（麥角鈣化醇）尤其以維生素D3（膽鈣化醇）較為重要，兩者代謝和功能類同。維生素D可來自食物，維生素D2的前身物質(zhì)麥角固醇存在于植物和谷物中，在體內(nèi)外經(jīng)紫外線照射后可轉(zhuǎn)化為人體能吸收的維生素D2；維生素D3主要存在于肝、奶、和蛋黃中，以魚肝油含量最多。食物來源的維生素D在小腸以乳糜微粒形式吸收，與膽汁酸鹽的作用有關(guān)。維生素D的另一重要來源為體內(nèi)合成，日光中紫外線使表皮基底細(xì)胞內(nèi)的維生素D2前身麥角固醇和大量存在的維生素D3前身7-脫氫膽固醇（在體內(nèi)由膽固醇脫氫而成）轉(zhuǎn)化為維生素D2和維生素D3。維生素D2和D3為非活性物質(zhì)，可與血漿中的α-1球蛋白結(jié)合儲(chǔ)存于脂肪組織中。血液中維生素D2和D3經(jīng)肝細(xì)胞線粒體中25-羥化酶的作用，轉(zhuǎn)化為25-羥維生素D2（25-OHD2）和25-羥維生素D3（25-OHD3）后才具有活性。以后又經(jīng)腎小管上皮α-1羥化酶進(jìn)一步羥化為1,25-二羥維生素D2（1,25-(OH)2D2）和1,25-二羥維生素D3（1,25-(OH)2D3），活性大大提高，而有類似于激素的作用。1,25-(OH)2D受其自身合成的反饋調(diào)節(jié)，血漿中1,25-(OH)2D濃度升高可抑制肝內(nèi)25-羥化酶的作用，使25-OHD和1,25-(OH)2D形成減少；反之，則增加。它還受血清鈣、磷濃度和甲狀旁腺激素以及降鈣素的調(diào)節(jié)。低血鈣時(shí)，甲狀旁腺激素分泌增加，使腎α-1羥化酶活性增高，1,25-(OH)2D合成增加；高血鈣時(shí)則相反。低血磷時(shí)亦可增加1,25(OH)2D的合成。

維生素D通過對小腸、腎和骨三個(gè)靶器官的作用，維持和調(diào)節(jié)血漿鈣和磷的水平，它對骺板軟骨和類骨組織的鈣化是必不可少的。①1,25-(OH)2D明確地促進(jìn)小腸粘膜上皮對鈣磷的吸收。目前認(rèn)為是通過受體－基因介導(dǎo)作用（receptor-gene mediated function）實(shí)現(xiàn)的，1,25-(OH)2D與受體結(jié)合形成的復(fù)合物促進(jìn)mRNA轉(zhuǎn)錄和合成特異的鈣磷輸送蛋白，從而增加鈣磷的吸收。②1,25-(OH02D可促進(jìn)腎近曲小管對鈣磷的重吸收，但其作用較弱且尚不完全明確，需與甲狀旁腺激素協(xié)同作用。③1,25-(OH)2D對骨有二種相反的作用。一方面，骨是人體的鈣庫，當(dāng)血鈣降低時(shí)，1,25-(OH)2D與甲狀旁腺激素協(xié)同作用，從骨回吸收鈣磷，維持血漿鈣磷的正常濃度。其機(jī)制是很可能通過破骨細(xì)胞的作用，使骨鹽溶解。亦有證據(jù)表明，它們可能通過抑制骨母細(xì)胞合成Ⅰ型膠原，使骨重建暫停，骨鹽被回吸收。另一方面，1,25-(OH)2D促進(jìn)骺板軟骨和類骨組織的鈣化，這與它和甲狀旁腺激素維持鈣、磷在血漿中的飽和狀態(tài)有關(guān)，有利于骨鹽的沉積。亦有人認(rèn)為1,25-(OH)2D可增加類骨組織中鈣結(jié)合蛋白，即骨鈣蛋白（osteocalcin）和骨聯(lián)蛋白（osteonectin）的合成有關(guān)，它們使類骨周圍組織液中的鈣和磷與類骨中的Ⅰ型膠原分子結(jié)合，類骨因此而鈣化。

維生素D缺乏性佝僂病或骨軟化病多見于骨骼生長快、對維生素D需要量高的嬰幼兒和妊娠婦女或多產(chǎn)婦。維生素D攝入不足，尤其是日光照射不足是重要的原因，因占人體需要量80％的維生素D可來自體內(nèi)合成。此外，胃腸以及膽道疾患，影響脂溶性維生素D和鈣磷的吸收，也是原因之一。

維生素D缺乏，主要是1,25-(OH)2D3缺乏時(shí)，鈣磷從腸道吸收減少，導(dǎo)致血鈣磷下降，而促使甲狀旁腺激素分泌增加，從而骨質(zhì)脫鈣，使血鈣維持正常，但腎小管對磷的重吸收減少，使尿磷增加而血磷減少。這樣，維生素D缺乏時(shí)，血鈣在正?；蚱退?，而血磷減少。結(jié)果使鈣磷濃度積（正常在34～40）降低，鈣磷不能在骨基質(zhì)中充分沉積，導(dǎo)致類骨組織大量堆積，造成佝僂病或骨軟化病。

嚴(yán)重的肝損害時(shí)，肝細(xì)胞25-羥化酶合成障礙，維生素D羥化不足，而引起肝性佝僂病。慢性腎功能不全時(shí)，腎小管合成α-1羥化酶不足，而使1,25-(OH)2D減少，鈣磷吸收減少，又因腎小球濾過功能下降，磷酸鹽潴留，以致血磷偏高，血鈣則減少。另外，腎小管分泌H+和重碳酸鹽重吸收障礙，亦使鈣排出增加。上述改變促使甲狀旁腺分泌增加，骨質(zhì)脫鈣，鈣鹽沉積障礙，而引起腎性佝僂病。

【病理變化】

1．佝僂病病理變化佝僂病時(shí)由于膜內(nèi)化骨及軟骨化骨的鈣化過程均發(fā)生障礙，因此長骨和扁骨均同樣受累。

（1）四肢長管狀骨：骺板軟骨、干骺端及骨干均可不同程度受累。骺板軟骨是骨生長最活躍的部位，正常時(shí)軟骨內(nèi)化骨必須通過軟骨細(xì)胞增生區(qū)內(nèi)軟骨細(xì)胞和基質(zhì)不斷退化和鈣化以及不斷被破骨細(xì)胞清除、吸收，同時(shí)血管和骨母細(xì)胞侵入形成類骨組織，進(jìn)而鈣化成骨組織。佝僂病時(shí)，軟骨細(xì)胞增生區(qū)鈣化、吸收受阻，軟骨組織大量堆積并突向干骺端側(cè)，呈半島樣或舌狀生長（圖17-10）。同時(shí)軟骨區(qū)內(nèi)所形成的類骨組織也不能鈣化或鈣化明顯不足，從而構(gòu)成軟骨組織和干骺端類骨組織相互混雜的中間帶，致使在正常狀態(tài)下本應(yīng)呈一條整齊面狹窄的骨骺線顯著增寬，而且變得參差不齊，在X線片上構(gòu)成骺板軟骨帶明顯增寬，鈣化帶模糊不清呈毛刷狀。此外干骺端下的骨膜內(nèi)化骨也有鈣化障礙及類骨組織堆積，使干骺端膨大增寬，X線片上呈杯口狀改變。骨干的骨膜內(nèi)化骨同樣也有鈣化障礙，因此骨皮質(zhì)表面和骨皮質(zhì)的近髓腔側(cè)，都有大量類骨組織堆積，使骨髓腔變窄，長骨橫徑增加。由于骨質(zhì)缺鈣，類骨組織缺乏承受力，在重力作用下長骨骨干可變彎曲，尤以脛骨和股骨最易變形，形成X形腿或O形腿。以O(shè)形腿為多見。

佝僂病的骨軟骨交界處（肋骨）

圖17-10

骨骺線不整齊、變寬、軟骨呈舌狀向骨干伸展

（2）顱骨及肋骨：在嬰幼兒顱骨的病變常很明顯，常在佝僂病的早期即可出現(xiàn)。顱骨骨縫及囟門閉合常延遲或不完全，因此頭形常較大，囟門部呈結(jié)締組織性膜樣結(jié)構(gòu)。此外，由于額骨前面的兩個(gè)骨化中心和頂骨的兩個(gè)骨化中心都在膜內(nèi)骨化過程中發(fā)生鈣化障礙，因此類骨組織在顱骨的四角堆積并向表面隆起，形成方形顱。顱骨由于骨化停止，嚴(yán)重者骨質(zhì)菲薄，批壓時(shí)凹陷，并有如乒乓球樣的彈性感。

肋骨和肋軟骨結(jié)合處的改變與長骨骺板及干骺端的改變相似，由于軟骨及骨樣組織的堆積，致使肋骨和肋軟骨的結(jié)合部呈結(jié)節(jié)狀隆起。因多個(gè)肋骨同時(shí)受累，故結(jié)節(jié)狀隆起排列成行，形似串珠，稱為佝僂病串珠（rachitic rosary）（圖17-11），常是佝僂病的較早期表現(xiàn)之一。此外，肋骨因含鈣量少，缺乏韌性，同時(shí)由于膈在呼吸時(shí)的長期牽拉，在胸壁前部左右兩側(cè)各形成橫行的溝形凹陷，稱為Harrison溝。又因在呼吸時(shí)，肋骨受肋間肌的牽拉而下陷，使胸骨相對向前突出，形成雞胸畸形。

佝僂病的肋骨

圖17-11 佝僂病的肋骨

肋骨和肋軟骨結(jié)合部呈結(jié)節(jié)狀隆起，排列成行，形似串珠

除上述常見的佝僂病改變外，還有兩種較少見的佝僂病，即①先天性或胎兒性佝僂病，在嬰兒出生時(shí)已有佝僂病表現(xiàn)，主要是由于母親在懷孕時(shí)有嚴(yán)重的維生素缺乏所致。②晚期佝僂病，多見于北方地區(qū)，發(fā)病多在10歲以后的兒童，故其改變介乎嬰幼兒佝僂病和骨軟化癥之間。因此時(shí)顱骨的骨化已基本完成，而肋骨生長較慢，故方形顱和肋骨串珠等均不顯著。骨骼生長較慢，嚴(yán)重時(shí)可形成侏儒畸形。

2．骨軟化癥病理變化骨軟化癥發(fā)生于成人，其改變與佝僂病相似。因成人的骨發(fā)育已停止，故其改變限于膜性化骨的鈣化障礙，致過量的類骨組織堆積在骨的表面，骨質(zhì)變軟，同時(shí)因?yàn)槌兄亓p弱而導(dǎo)致各種畸形，常見的有骨盆畸形，脊柱側(cè)突及長骨彎曲等。骨盆畸形表現(xiàn)為骨盆的前后徑及左右徑均變短，恥骨聯(lián)合處變尖而向前突出，呈鳥喙?fàn)睿Q為喙?fàn)罟桥琛?/p>