病理學/骨關節疾病

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骨關節疾病種類很多，包括發育障礙、損傷，炎癥、代謝和內分泌紊亂以及腫瘤和瘤樣病變等。本章主要介紹骨折愈合、常見骨腫瘤、佝僂病和骨軟化癥、類風濕關節炎和大骨節病。為了便于理解本章的內容，茲復習骨和關節的基本結構，著重于與病變有關的內容。

骨是一種特殊的結締組織，由多種細胞和細胞間的骨基質組成。

1．骨基質（bone matrix）由有機物質和無機鹽構成。包括：①膠原纖維，約占90％，主要是Ⅰ型膠原；②蛋白多糖（proteoglycan），構成膠原纖維間的無定形物質；③骨鹽（bony salt）主要是羥磷灰石。

2．骨的細胞成分包括：①骨母細胞（osteoblast）：胞漿內有豐富的粗面內質網和核蛋白體，合成前膠原蛋白，經高爾基器加工后，釋出細胞外，進一步形成膠原纖維。另外，還合成和分泌蛋白多糖。一旦有機骨基質形成，鈣化亦即開始。骨母細胞中有大量線粒體，其基質中含有豐富的鈣磷顆粒（焦磷酸銻鈣）。骨母細胞富于堿性磷酸酶，具有焦磷酸酶的活性，可以水解焦磷酸鹽，還可水解磷酸酯，提高局部鈣和磷酸鹽的濃度，形成過飽和狀態，而促進鈣化過程。電鏡下，骨母細胞以分泌基質小泡的方式，釋放其內容物，使有機骨基質鈣化。近年發現骨母細胞合成骨鈣蛋白（osteocalcin）和骨聯蛋白（osteonectin），它們是維生素K依賴性鈣結合蛋白，能促使礦物鹽與膠原纖維的結合。骨母細胞有維生素D 受體，還有甲狀旁腺激素受體以及膠原酶和激活膠原酶等的血漿素原活素（plasminogen activator），表明它也可能參與骨質吸收。骨母細胞的大小、形態與其功能有關，在骨形成活躍時骨母細胞肥碩、呈立方或柱狀；當骨形成靜止時則變為扁平或梭形。②骨細胞（osteocyte）：骨母細胞分泌骨基質的過程中自身被包埋在其陷窩之中而成為骨細胞。骨細胞除參與骨的合成外，也可能參與骨的吸收，往往可見陷窩周圍有骨質溶解。③破骨細胞（osteoclast）：來自單核巨噬細胞，為一種多核巨細胞，含有豐富的酸性磷酸酶、膠原酶和蛋白多糖酶等，具有吸收內和鈣化軟骨的功能。電鏡下，破骨細胞的細胞膜在貼近被吸收骨的一側形成密集的皺褶，稱為皺褶緣（ruffled border），以增加骨質吸收的表面積。破骨細胞的細胞膜上有甲狀旁腺激素和降鈣素的受體，用以調節其功能。人的淋巴細胞可以產生破骨細胞激活因子（OAF），可誘導破骨細胞的形成和吸收骨質，前列腺素也可引起骨質吸收。

【骨的形成和吸收】

1．骨的形成通過膜內化骨和軟骨內化骨兩種方式完成，兩者均需經過兩個階段，即先形成有機骨質，稱為類骨（osteoid），繼而鈣化為骨質。現以長骨為例，說明上述二種骨形成方式。

長骨由骨干和兩端的骨骺端組成，在骨干的近骨骺處稱為干骺端。在青春期末前，骨骺和骨干之間仍保留一層軟骨板，稱為骺板。在骺板軟骨與干骺端之間有軟骨化骨的過程，這是長骨增長的基礎。軟骨化骨是一個連續的過程，形態上分為四個區，即靜止軟骨區、增生軟骨區，軟骨基質鈣化區和骨化區。在骺板近骨骺處軟骨細胞依骨的長軸排列呈柱狀，并不斷增生和分泌軟骨基質，而在近干骺端處軟骨基質不斷鈣化，軟骨細胞不斷退化、死亡，并由破骨細胞吸收清除。同時血管及骨母細胞侵入，在正在清除的軟骨基質表面有整齊排列成行的新生骨母細胞，不斷形成類骨質，并進一步鈣化形成骨質。青春期后（約17～22歲）骺板完全骨化，長骨停止生長，該處留有一條線形痕跡，稱為骺線。骨內、外表面均被覆一層骨膜。骨外膜由致密的結締組織構成，其深層的間葉細胞可分化為骨母細胞形成類骨和骨質，這種骨形成過程稱膜內化骨。骨內膜被覆骨髓腔面和骨小梁表面，為薄層的結締組織，間葉細胞排列呈單層如扁平上皮，亦能分化為骨母細胞，骨內膜還有破骨細胞。

2．骨的吸收礦物質和有機骨基質成分是同時被吸收的，主要由破骨細胞完成。被吸收的骨質表面形成凹陷，也稱為Howship陷窩。類骨組織具有較強的抵抗力，不被破骨細胞吸收。

在整個生命過程中，骨組織在不斷更新，骨的形成和吸收不斷進行。幼年時新骨形成大于吸收，成人兩者趨于平衡，老年人則骨質吸收明顯大于形成，骨質日益疏松。

【骨的類型】

由于骨基質的膠原纖維和骨細胞排列不同，人類骨質在鏡下可分為兩種類型。

1．編織骨（woven bone）骨基質的膠原纖維粗短，呈不規則或無定向排列，骨陷窩及骨細胞均較大且排列緊密。編織骨屬于非永久性骨，見于生長旺盛的骨質如胚胎或4歲以下的幼兒時期，經過一段時期后轉變為板層骨。在病理情況下見于骨折后形成的骨痂及炎癥病變部位之新生骨，也可見于骨腫瘤及瘤樣病變如骨肉瘤、纖維結構不良等。

2．板層骨（lamellar bone）骨基質的膠原纖維較纖細，排列規則，有一定方向，如在松質骨其排列與骨小梁的長軸平行，而在致密骨或皮質骨則圍繞血管呈同心圓排列（Havers系統）。用嗜銀染色或偏光顯微鏡觀察則十分明顯。

關節可分為不動關節（synarthroses）和動關節（diarthroses）。動關節又稱滑膜性關節，由關節軟骨、滑膜以及關節囊和周圍的韌帶、肌肉組成。動關節容易發生病變：

1．滑膜（synovial membrane）襯于關節囊內面并附于關節軟骨周緣，有內、外兩層，內層為被覆于關節腔的滑膜細胞（synoviocyte），形成不連續的單層扁平細胞或一到多層梭形、橢圓形或立方形細胞層。滑膜細胞直接與外層相連，外層為富于血管和淋巴管的疏松結締組織。與漿膜腔不同，兩者之間無基膜，有利于滑液和血管、淋巴管之間的物質滲透和交換。炎癥時也容易造成病變擴散蔓延。正常的滑膜平滑，可形成小絨毛狀突起或含脂肪組織的皺襞，充填關節內的空隙。

電鏡下，滑膜細胞分兩種：一種為A型或巨噬細胞樣細胞（M）型，胞漿內有大量溶酶體和吞噬空泡，多絲狀偽足。主要吞噬進入關節的內源性或外來異物，還合成降解酶，主要是膠原酶；另一種為B型或纖維母細胞樣細胞（F）型，胞漿內有豐富的粗面內質網和核蛋白體，主要合成滑液內透明質酸鹽－蛋白質。滑膜細胞再生能力強，滑膜血管外膜細胞可化生為滑膜細胞。滑膜受損后易于修復，且可過度增生，形成各種形狀的絨毛甚至結節（如類風濕關節炎、絨毛結節性滑膜炎）。偶爾可化生形成軟骨或骨化小灶（如滑膜軟骨瘤病）。

關節腔內含有滑液，滑液由血漿透析而來，再加以滑膜細胞合成的透明質酸鹽－蛋白質，而增加了粘稠度。滑液的作用是潤滑關節面及營養關節軟骨。

2．關節軟骨為透明軟骨，表面光滑，柔軟而富有彈性。由軟骨細胞及軟骨基質組成。軟骨細胞分層：表層為梭形，其細胞長軸與表面平行；中層呈小柱狀排列，細胞可分裂增生；深層軟骨細胞肥大，排列緊密，與其下的骨髓以狹窄的鈣化軟骨基質相分隔。軟骨基質由軟骨細胞產生和分泌，主要由Ⅱ型膠原纖維和蛋白多糖組成。Ⅱ型膠原纖維束粗大而致密交織成堅固的網架，保持軟骨結構的完整性。蛋白多糖主要為硫酸軟骨素A和C和硫酸角質素。它們是由一個核心蛋白連結許多氨基多糖側鏈所組成，有像瓶刷狀的空間分子結構，這種高度親水性分子結構使關節軟骨保持彈性，關節軟骨本身無血管和淋巴管，其營養來自滑液，這種分子結構以及關節的活動可促進兩者之間的物質交換。蛋白多糖又是多陰離子的大分子，可與帶正電荷的膠原分子形成非可溶性復合物，亦可與各種染料結合。HE染色呈淡藍色，愛先藍染色陽性呈藍色，甲苯胺藍呈異染反應（紫紅色）。病變時由于基質蛋白多糖降解，軟骨染色反應可發生改變。HE呈紅色，異染反應也消失。軟骨細胞可合成膠原酶等蛋白溶解酶，與病變時軟骨的降解有關。