磷脂酰肌醇
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磷脂酰肌醇途徑
是G蛋白偶聯(lián)受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一種途徑，在磷脂酰肌醇信號通路中胞外信號分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC-β），使質(zhì)膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DG）兩個第二信使，胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號（圖8-21），這一信號系統(tǒng)又稱為“雙信使系統(tǒng)”（double messenger system）。
IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結(jié)合，開啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高。激活各類依賴鈣離子的蛋白。用Ca2+載體離子霉素（ionomycin）處理細(xì)胞會產(chǎn)生類似的結(jié)果（圖8-22）。
DG結(jié)合于質(zhì)膜上，可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）。PKC以非活性形式分布于細(xì)胞溶質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞接受刺激，產(chǎn)生IP3，使Ca2+濃度升高，PKC便轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DG活化（圖8-22），PKC可以使蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化是不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如細(xì)胞分泌、肌肉收縮、細(xì)胞增殖和分化等。DG的作用可用佛波醇酯（phorbol ester）模擬。
Ca2+活化各種Ca2+結(jié)合蛋白引起細(xì)胞反應(yīng)，鈣調(diào)素（calmodulin，CaM）由單一肽鏈構(gòu)成，具有四個鈣離子結(jié)合部位。結(jié)合鈣離子發(fā)生構(gòu)象改變，可激活鈣調(diào)素依賴性激酶（CaM-Kinase）。細(xì)胞對Ca2+的反應(yīng)取決于細(xì)胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白和鈣調(diào)素依賴性激酶的種類。如：在哺乳類腦神經(jīng)元突觸處鈣調(diào)素依賴性激酶Ⅱ十分豐富，與記憶形成有關(guān)。該蛋白發(fā)生點(diǎn)突變的小鼠表現(xiàn)出明顯的記憶無能。
IP3信號的終止是通過去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。Ca2+由質(zhì)膜上的Ca2+泵和Na+-Ca2+交換器將抽出細(xì)胞，或由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
DG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解成單酯酰甘油。由于DG代謝周期很短，不可能長期維持PKC活性，而細(xì)胞增殖或分化行為的變化又要求PKC長期活性所產(chǎn)生的效應(yīng)。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)另一種DG生成途徑，即由磷脂酶催化質(zhì)膜上的磷脂酰膽堿斷裂產(chǎn)生的DG，用來維持PKC的長期效應(yīng)。
首先由激活的SrcPrK和ZAP-70通過LAT使膜結(jié)合的磷脂酶C(PLC)分子丁鏈上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化。磷酸化的PLC—γ發(fā)揮酶活性，使底物二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成兩個成分：三磷酸肌醇(1P3)和二酰甘油(DAG)。IP3可迅速地從膜內(nèi)側(cè)向胞質(zhì)溶膠中擴(kuò)散，一方面打開細(xì)胞膜上的鈣通道使Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)開啟細(xì)胞內(nèi)鈣池(內(nèi)質(zhì)網(wǎng))增加Ca2+—的釋放，協(xié)同提高胞內(nèi)游離鈣的濃度。胞質(zhì)Ca2+含量的上升，激活一種稱為鈣調(diào)蛋白(camodulin)的Ca2+結(jié)合蛋白，后者可調(diào)節(jié)其他酶類的活性，并最終導(dǎo)致鈣調(diào)磷酸酶的激活。
T細(xì)胞抗原激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)磷脂酰肌醇途徑的啟動
鈣調(diào)磷酸酶是一種絲、蘇氨酸磷酸酶而不是PTK。另一方面，與胞膜內(nèi)側(cè)相聯(lián)的DAG則直接激活PKC。后面熔會捍到，鈣調(diào)磷酸酶和PKC主要分別活化兩種重要的轉(zhuǎn)錄因子NF—AT和NF—cB。因而在這一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游通路中，實(shí)際上再一分為二，形成鈣調(diào)磷酸酶參與的途徑。和PKC介導(dǎo)的途徑。由于一個PLCγ分子可以產(chǎn)生很多的IP2和DAG，這就放大了傳人的抗原識別信號．并保證其轉(zhuǎn)導(dǎo)的有效性。
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