藥理學/硝酸甘油

跳轉(zhuǎn)到：導航, 搜索

藥理學

抗心絞痛藥
- 硝酸酯類及亞硝酸酯類
  - 硝酸甘油
  - 硝酸異山梨酯

【藥理作用】硝酸甘油（nitroglycerin）的基本作用是松弛平滑肌，但以松弛血管平滑肌的作用最為明顯，現(xiàn)分述如下：

1．對血管的作用能舒張全身靜脈和動脈，但舒張毛細血管后靜脈（容量血管）遠較舒張小動脈的作用為強。對較大的冠狀動脈也有明顯舒張作用，對毛細血管括約肌則作用較弱。對血管作用的總結果是：血液貯積于靜脈及下肢血管，使靜脈回心血量減少，降低前負荷、心室充盈度與室壁肌張力。治療量的硝酸甘油使動脈收縮壓約降1.3～2.0kPa(10～15mmHg)，舒張壓不變，后負荷略降。它也能舒張頭、面、頸、皮膚血管及肺血管。

2．對心臟的作用硝酸甘油對心臟無明顯作用。對正常人及無心功能衰竭的冠心病患者，卻使每搏及分鐘輸出量減少，心率不變或輕度加快；劑量加大，可致降壓而反射性加快心率。心絞痛患者舌下含用硝酸甘油數(shù)分鐘后，心臟負荷迅速減輕，表現(xiàn)為心室舒張末壓下降，心室內(nèi)徑減少，外周血管阻力下降，使左心室功能改善，心骨耗氧量明顯減少。

【抗心絞痛作用的機制】硝酸甘油治療心絞痛已有100多年歷史，對其作用機制的認識曾有反復，現(xiàn)看法如下：

1．硝酸甘油使容量血管擴張而降低前負荷，心室舒張末壓力及容量也降低。在較大劑量時也擴張小動脈而降低后負荷，從而降低室壁肌張力及氧耗。

2．硝酸甘油能明顯舒張較大的心外膜血管及狹窄的冠狀血管以及側(cè)枝血管，此作用在冠狀動脈痙攣時更為明顯。它對阻力血管的舒張作用微弱。當冠狀動脈因粥樣硬化或痙攣而發(fā)生狹窄時，缺血區(qū)的阻力血管已因缺氧而處于舒張狀態(tài)。這樣，非缺血區(qū)阻力就比缺血區(qū)為大，用藥后將迫使血液從輸送血管經(jīng)側(cè)枝血管流向缺血區(qū)，而改善缺血區(qū)的血流供應。

3．硝酸甘油能使冠狀動脈血流量重新分配。已知心內(nèi)膜下血管是由心外膜血管垂直穿過心肌延伸而來的，因此內(nèi)膜下血流易受心室壁肌張力及室內(nèi)壓力的影響，張力與壓力增高時，內(nèi)膜層血流量就減少。在心絞痛急性發(fā)作時，左心室舒張末壓力增高，所以心內(nèi)膜下區(qū)域缺血最為嚴重。硝酸甘油能降低左心室舒張末壓，舒張心外膜血管及側(cè)枝血管，使血液易從心外膜區(qū)域向心內(nèi)膜下缺血區(qū)流動，從而增加缺血區(qū)的血流量，放射微球法已證明硝酸甘油能增加心內(nèi)膜下區(qū)的血液灌流量。用微型氧電極也測得給硝酸甘油后，心內(nèi)膜層/心外膜層氧分壓比值上升。

硝酸酯類（N）及β-受體阻斷藥（B）對缺血心臟及外周循環(huán)的作用

圖24-1 硝酸酯類（N）及β-受體阻斷藥（B）對缺血心臟及外周循環(huán)的作用

注：↑=增加，↓=降低，→=不變，↓↑=不定

硝酸甘油對冠狀動脈的作用部位示意圖

圖24－2　硝酸甘油對冠狀動脈的作用部位示意圖

【舒張血管的作用機制】最近研究證明，血管內(nèi)皮細胞能釋放擴血管物質(zhì)EDRF（endothelium-derived relaxing factor血管內(nèi)皮舒張因子，即一氧化氮NO），它是由內(nèi)皮細胞中的L-精氨酸-NO合成途徑產(chǎn)生的，并從內(nèi)皮細胞彌散到血管平滑肌細胞，在其中它激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC）增加細胞內(nèi)cGMP的含量，從而激活依賴于cGMP的蛋白激酶。促使肌球蛋白輕鏈去磷酸化，而松弛血管平滑肌。硝基擴管藥能在平滑肌細胞及血管內(nèi)皮細胞中產(chǎn)生NO而舒張血管。硝酸酯類在平滑肌細胞能與硝酸酯受體結合，并被硝酸酯受體的巰基還原成NO或-SNO（亞硝巰基）。此外，釋出的NO還能抑制血小板聚集和粘附，有利于冠心病的治療。

【體內(nèi)過程】硝酸甘油舌下含服易經(jīng)口腔粘膜迅速吸收，2～5分鐘出現(xiàn)作用，3～10分鐘作用達峰值，維持20～30分鐘，血漿t_1/2約為3分鐘，舌下含化的生物利用度為80%，也可經(jīng)皮膚吸收而達到治療效果。分布容積為0.35L/kg，在肝經(jīng)有機硝酸酯還原酶脫硝酸而形成二硝酸或單硝酸鹽而失效，最后與葡萄糖醛酸結合，從尿排出。

【臨床應用】對各型心絞痛均有效，用藥后能中止發(fā)作，也可預防發(fā)作。對急性心肌梗塞不僅能減少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作用，使壞死的心肌得以存活或使梗塞面積縮小，但應限制用量，以免過度降壓。

【不良反應及耐受性】多數(shù)不良反應是其血管舒張作用所繼發(fā)。如短時的面頰部皮膚發(fā)紅；而搏動性頭痛則是腦膜血管舒張所引起；有進出現(xiàn)體位性低血壓及暈厥；眼內(nèi)血管擴張則可升高眼內(nèi)壓。劑量過大可使血壓過度下降，冠狀動脈灌注壓過低，并可反射性興奮交感神經(jīng)、增加心率、加強心肌收縮性反使耗氧量增加而加重心絞痛發(fā)作。超劑量時還會引起高鐵血紅蛋白癥。

連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性，停藥1～2周后，耐受性可消失。耐受性的發(fā)生可能與“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關。為克服耐受可采用下列措施：調(diào)整給藥次數(shù)和劑量，不宜頻繁給藥；采用最小劑量；采用間歇給藥法，無論采用何種給藥途徑，如口服、舌下、靜注或經(jīng)皮膚，每天不用藥的間歇期必須在8小時以上；補充含巰基的藥物，如加用卡托普利，甲硫氨酸等，可能阻止耐受性。