中性粒細(xì)胞減少癥
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中性粒細(xì)胞減少癥(neutrophilic granuloaytopenia)是外周血中性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)(白細(xì)胞總數(shù)×中性粒細(xì)胞百分比)，<10歲的兒童低于1.5×109/L，10～14歲兒童低于1.8×109/L，成人低于2.0×109/L。當(dāng)粒細(xì)胞嚴(yán)重減少，低于0.5×109/L時，稱粒細(xì)胞缺乏癥(agranulocytosis)。
目錄 |
中性粒細(xì)胞減少癥的病因
(一)發(fā)病原因
引起中性粒細(xì)胞減少的病因很多，根據(jù)各種原因作用部位的不同，可歸納為如下3個面：
1.作用于骨髓
(1)骨髓損傷：①藥物：包括細(xì)胞毒和非細(xì)胞毒藥物;②放射線;③化學(xué)物質(zhì)：如苯、DDT、二硝基苯酚、砷酸、鉍、一氧化氮等;④某些先天性和遺傳性中性粒細(xì)胞減少：如Kostmann綜合征、伴先天性白細(xì)胞缺乏的網(wǎng)狀發(fā)育不全、伴粒細(xì)胞生成異常的中性粒細(xì)胞減少等;⑤免疫性疾患：如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等;⑥感染：細(xì)菌性感染，如傷寒、副傷寒、布魯菌病、粟粒性結(jié)核;病毒感染，如肝炎、艾滋病等;⑦血液病：如骨髓轉(zhuǎn)移瘤、骨髓纖維化、淋巴瘤、白細(xì)胞減少的白血病、再生障礙性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、惡性組織細(xì)胞增生癥等。
(2)成熟障礙：①獲得性：如葉酸缺乏、維生素B12缺乏、惡性貧血、嚴(yán)重的缺鐵性貧血等;②惡性和其他克隆性疾病：如骨髓增生異常綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥等。
2.作用于外周血
(1)中性粒細(xì)胞外循環(huán)池轉(zhuǎn)換至邊緣池(即假性中性粒細(xì)胞減少)：①遺傳性良性假性中性粒細(xì)胞減少癥;②獲得性：如嚴(yán)重的細(xì)菌感染，惡性營養(yǎng)不良病，瘧疾等。
(2)血管內(nèi)扣留：如由補(bǔ)體介導(dǎo)的白細(xì)胞凝集素所致的肺內(nèi)扣留、脾功能亢進(jìn)所致的脾內(nèi)扣留等。
3.作用于血管外
(1)利用增多：如嚴(yán)重的細(xì)菌、真菌、病毒或立克次體感染、過敏性疾患等。
(2)破壞增多：如脾功能亢進(jìn)等。
(二)發(fā)病機(jī)制
中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)病機(jī)制不外乎：①粒細(xì)胞生成減少或無效生成;②粒細(xì)胞破壞喪失過多，粒細(xì)胞壽命縮短;③粒細(xì)胞分布異常;④綜合前3種機(jī)制。
中性粒細(xì)胞減少癥的癥狀
粒細(xì)胞減少癥是一種血液學(xué)異常，如未合并感染，則往往無臨床表現(xiàn)。如長期粒細(xì)胞減少，部分患者可主訴乏力、困倦。一旦合并感染，則依感染部位不同，出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀和體征。
1.白細(xì)胞減少癥 外周血白細(xì)胞數(shù)<4×109/L。兒童則參考不同年齡的正常值確定。
2.粒細(xì)胞減少癥 外周血ANC<1.5×109/L。
3.粒細(xì)胞缺乏癥 外周血ANC<0.5×109/L。
總之，確定上述診斷后，還需按各種原發(fā)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，檢出原發(fā)病。并發(fā)感染者，則按各種感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確之。
診斷評析：粒細(xì)胞減少癥診斷通常無困難，根據(jù)血象檢查即可確定。由于其在大多數(shù)情況下僅為一種血液學(xué)異常，并非是一種獨(dú)立的疾病，因此診斷的難度在于尋找原發(fā)病。
粒細(xì)胞減少后常合并感染，尚需鑒別感染是原發(fā)病，還是并發(fā)癥，有時甚為困難。臨床上繼發(fā)性粒細(xì)胞減少癥最多見于病毒感染，因多數(shù)患者未達(dá)粒細(xì)胞缺乏的程度，通常不合并嚴(yán)重的細(xì)菌或真菌感染，故其臨床意義有限，常無需特殊處理。真正有臨床意義的是粒細(xì)胞缺乏癥，幾乎全部均合并感染，需立即作應(yīng)急處理。其中藥物通過免疫機(jī)制誘發(fā)者占首位，大多為個體特異體質(zhì)決定，故也無法預(yù)防。由細(xì)胞毒藥物引起者，可預(yù)期采取控制用量、用藥時間及予G-CSF預(yù)防，較易解決。此外，某些發(fā)生在嬰幼兒及新生兒期的先天性粒細(xì)胞缺乏癥，來勢兇猛，需及時判斷及處理。
中性粒細(xì)胞減少癥的診斷
中性粒細(xì)胞減少癥的檢查化驗(yàn)
1.血象 血細(xì)胞計數(shù)通常顯示白細(xì)胞數(shù)減少，分類中粒細(xì)胞明顯減少，而淋巴細(xì)胞相對增多。如能進(jìn)行顯微鏡直接觀察，則更可靠、正確。少數(shù)患者可伴貧血和(或)血小板減少。
2.骨髓象 骨髓增生大多在正常范圍內(nèi)，但粒系增生常減低，伴成熟障礙，即中、晚幼粒以下的中性粒細(xì)胞減少。紅系及巨核系基本正常。
引發(fā)粒細(xì)胞減少的各種感染，應(yīng)分別選擇必要的實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷。
3.最常見的病毒感染應(yīng)檢測有關(guān)病毒的抗原和(或)抗體。細(xì)菌、真菌感染者應(yīng)取感染灶分泌物培養(yǎng)及血培養(yǎng)，真菌感染者的感染灶分泌物涂片檢查也有重要價值。
4.感染灶的影像學(xué)檢查可定位診斷及幫助定性。惡性腫瘤患者經(jīng)各種有關(guān)的影像學(xué)檢查可明確部位，病理或細(xì)胞學(xué)檢查可確診。
5.自身免疫疾病患者進(jìn)行有關(guān)的自身抗體檢測，則是確診的關(guān)鍵。
中性粒細(xì)胞減少癥的鑒別診斷
粒細(xì)胞減少癥需從下列方面進(jìn)行鑒別。
1.繼發(fā)性粒細(xì)胞缺乏癥的病因鑒別 前述八大類原因，根據(jù)病史及臨床表現(xiàn)一般不難鑒別。但藥物誘發(fā)者，有時要確定為某一藥物所致，會有一定難度，因?yàn)榛颊呖赡芡瑫r或先后使用多種藥物。鑒別意義在于今后究竟應(yīng)終身禁用哪一種藥物。
2.各種先天性粒細(xì)胞減少癥的鑒別 根據(jù)粒細(xì)胞減少的程度，可確定為良性或嚴(yán)重性粒細(xì)胞減少;周期性規(guī)律發(fā)作者，最易明確診斷;各種綜合征伴發(fā)的粒細(xì)胞減少，則可根據(jù)各自的臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果區(qū)分。此外，發(fā)病年齡對診斷也有一定的參考意義。
3.粒細(xì)胞減少并發(fā)感染與感染誘發(fā)的粒細(xì)胞減少的鑒別 非感染原因引發(fā)的粒細(xì)胞減少癥，其粒細(xì)胞減少發(fā)生在前，感染并發(fā)在后;感染誘發(fā)的粒細(xì)胞減少，則反之。非感染原因引起的粒細(xì)胞減少癥，如并發(fā)感染，大多還有明確的原發(fā)病。
4.粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期和急性白血病鑒別 粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期患者，主要是骨髓象(有時也累及血象)可出現(xiàn)較多粒系早期細(xì)胞，包括原始及早幼粒細(xì)胞，有時可超過30%，酷似急性髓細(xì)胞白血病。鑒別點(diǎn)：①前者有粒細(xì)胞缺乏癥的病史，以及原發(fā)病或用藥史。②無淋巴結(jié)、肝、脾大等白血病浸潤的體征。③通常無貧血和(或)血小板減少。④短期動態(tài)觀察，骨髓及外周血早期粒系細(xì)胞逐漸減少及消失。
中性粒細(xì)胞減少癥的并發(fā)癥
粒細(xì)胞減少癥的主要合并癥為感染，包括肺部感染、口腔感染、皮膚感染等。如粒細(xì)胞缺乏癥常急驟起病，患者均有寒戰(zhàn)、高熱，口腔最易并發(fā)嚴(yán)重感染，表現(xiàn)為壞死性潰瘍，常被灰白色或黑色假膜覆蓋，軟腭或咽弓可因壞死而穿孔，即所謂的走馬疳。會陰區(qū)感染是僅次于口腔的易發(fā)部位，直腸、肛周及陰道均可發(fā)生壞死性潰瘍。上述部位的感染如不及時治療，因缺乏粒細(xì)胞常造成感染迅速擴(kuò)散，進(jìn)展為敗血癥，病死率很高。
中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防和治療方法
對密切接觸放射線、苯或其他有害物質(zhì)時應(yīng)建立嚴(yán)格防護(hù)制度，并定期進(jìn)行血常規(guī)等檢查，以便及時診斷和治療。對使用細(xì)胞毒藥物的病人應(yīng)每1～2天檢測粒細(xì)胞數(shù)，并及時減少藥物劑量或停藥。盡可能避免或限制服用可能引起粒細(xì)胞減少的藥物。在服用可能引起粒細(xì)胞減少的藥物(非細(xì)胞毒藥物)時，應(yīng)注意每周檢查血象。對有藥物過敏史或藥物性粒細(xì)胞減少或缺乏病史者，應(yīng)該避免服用相同及同類藥物。
中性粒細(xì)胞減少癥的西醫(yī)治療
(一)治療
中性粒細(xì)胞減少癥的治療主要是病因治療，如停用可疑藥物，停止接觸可疑毒物，針對導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的各種原發(fā)性疾病的治療等。
中性粒細(xì)胞減少的主要表現(xiàn)是感染，但感染發(fā)生的危險度與中性粒細(xì)胞減少程度呈負(fù)相關(guān)：中性粒細(xì)胞數(shù)(1.0～1.8)×109/L的患者感染發(fā)生的可能性小，(0.5～1.0)×109/L者居中，<0.5×109/L的患者可能性最大。此外，感染發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度與中性粒細(xì)胞減少的原因及病程有關(guān)，一般來說，由于中性粒細(xì)胞生成減少疾病，如繼發(fā)于細(xì)胞毒藥物、骨髓放療或早期造血祖細(xì)胞內(nèi)在缺陷等所引起的中性粒細(xì)胞減少癥患者比其他原因所致的患者其感染發(fā)生的幾率更大;中性粒細(xì)胞減少的同時伴有單核細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少、低丙種球蛋白血癥的患者比僅只有單純性中性粒細(xì)胞減少癥患者感染更為嚴(yán)重。因此,中性粒細(xì)胞減少癥的治療應(yīng)因人而異，因病因而異。
1.升中性粒細(xì)胞數(shù)的治療
(1)促白細(xì)胞生成藥：目前在臨床上應(yīng)用的很多，如維生素B6、維生素B4、利血生、肌苷、脫氧核苷酸、雄激素、碳酸鋰等，但均缺乏肯定和持久的療效，因此，初治患者可選用1～2種，每4～6周更換一組，直到有效，若連續(xù)數(shù)月仍不見效者，不必再繼續(xù)使用。
(2)免疫抑制藥治療：如糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、大劑量人血丙種球蛋白輸注等，對部分患者，如抗中性粒細(xì)胞抗體陽性或由細(xì)胞毒T細(xì)胞介導(dǎo)的骨髓衰竭患者等有效。
(3)集落刺激因子治療：主要有非格司亭(rhG-CSF)和rhGM-CSF。用非格司亭(rhG-CSF)治療嚴(yán)重的慢性粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)<0.5×109/L)的Ⅲ期隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)報道：120例特發(fā)性粒細(xì)胞減少癥、周期性粒細(xì)胞減少癥和先天性粒細(xì)胞減少癥患者，用非格司亭(rhG-CSF )3.45～11.50μg/(kg.d)，皮下注射，連續(xù)4個月后，其中108例患者其中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L。其他原因所致的中性粒細(xì)胞減少癥，如Fehy綜合征、藥物性粒細(xì)胞缺乏癥、骨髓內(nèi)破壞不定期中性粒細(xì)胞減少癥、Kostmann綜合征、Shwachmann綜合征等也有治療成功的小宗病例報道。治療不僅通過促進(jìn)骨髓內(nèi)粒細(xì)胞生成和釋放而使中性粒細(xì)胞數(shù)升高，而且可以激活成熟中性粒細(xì)胞，從而使其吞噬功能增強(qiáng)而有利于感染的控制。
2.骨髓移植 除導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的某些血液病，如再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、淋巴瘤等成功地用骨髓移植治療外，先天性中性粒細(xì)胞減少癥也有治療成功的報道。由于異基因骨髓移植的治療相關(guān)病死率高，因此，應(yīng)權(quán)衡利弊，絕對掌握好選擇該治療的適應(yīng)證。
3.感染性中性粒細(xì)胞減少癥患者的治療 如果中性粒細(xì)胞減少癥患者僅只有發(fā)熱而無膿毒血癥表現(xiàn)者，一般可在門診治療以避免醫(yī)院內(nèi)繼發(fā)感染。對于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少患者(特別是粒細(xì)胞缺乏患者)出現(xiàn)發(fā)熱時，應(yīng)以內(nèi)科急診患者對待，立即收入院治療，有條件時應(yīng)予逆向隔離。在進(jìn)行皮膚、咽喉、血、尿、大便等部位的病菌培養(yǎng)檢查后，立即給予經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療。若病原菌明確患者，則根據(jù)藥敏試驗(yàn)改用針對性的窄譜抗生素。若未發(fā)現(xiàn)病原菌，但經(jīng)治療后病情得以控制者在病情治愈后仍應(yīng)繼續(xù)給予口服抗生素7～14天。若未發(fā)現(xiàn)病原菌，且經(jīng)前述處理3天后病情無好轉(zhuǎn)，對病情較輕者可停用經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，再次進(jìn)行病原菌培養(yǎng)，若病情較重者應(yīng)在原有治療基礎(chǔ)上加用抗真菌藥，如兩性霉素B等。對于嚴(yán)重感染患者，還可給予中性粒細(xì)胞輸注，由于中性粒細(xì)胞在外周血和組織中的生存期短，因此至少1次/d，連續(xù)3天方可起效。
(二)預(yù)后
與粒細(xì)胞減少的程度、病程、病因、治療方法等有關(guān)。中性粒細(xì)胞絕對值>1.0×109/L時，感染的機(jī)會較少，如果去除病因，則預(yù)后較好。急性粒細(xì)胞缺乏癥在過去因繼發(fā)感染致使病死率高達(dá)70%～90%，目前因抗菌藥物、造血細(xì)胞生長因子(G-CSF、GM-CSF)等控制感染手段的增強(qiáng)及廣泛應(yīng)用，使大多數(shù)病人能度過感染關(guān)，預(yù)后良好，病死率已降至25%以下。但年老、全身衰竭、黃疸或合并嚴(yán)重感染者病死率高。雖積極治療10天仍無明顯好轉(zhuǎn)者預(yù)后較差。骨髓中尚保留少量幼稚細(xì)胞比完全缺乏者恢復(fù)較快。外周血單核細(xì)胞持續(xù)存在并有增多趨勢，提示疾病的好轉(zhuǎn)。
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