科賽斯
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【通用名稱】
【商品名稱】科賽斯? Cancidas
【英文名稱】
Caspofungin Acetate For Injection
目錄 |
成份
化學名稱：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羥基-L-鳥氨酸]-5-[(3R)-3-羥基-L-鳥氨酸]肺白菌素B0 二乙酸鹽
分子式：C52H88N10O15.2C2H4O2
分子量：1213.42
輔料：蔗糖，甘露醇，冰醋酸和氫氧化鈉(少量用于調節PH值)。
【性狀】
本品為白色或類白色凍干塊狀物。
適應癥
本品適用于治療對其它治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病；對疑似真菌感染的粒缺伴發熱病人的經驗治療；口咽及食道念珠菌病（在中國正在申請此適應癥）；侵襲性念珠菌病，包括中性粒細胞減少癥及非中性粒細胞減少癥患者的念珠菌血癥（美國FDA已批準，中國尚未批準）；
【規格】
(1)50mg；(2)70mg (以卡泊芬凈計)
用法用量
一般建議
第一天給予單次70mg負荷劑量的注射用醋酸卡泊芬凈，隨后每天給予50mg的劑量。本品約需要1小時的時間經靜脈緩慢地輸注給藥。療程取決于病人疾病的嚴重程度、被抑制的免疫功能恢復情況以及對治療的臨床反應。雖然尚無證據證明使用更大的劑量能提高療效，但是現有的安全性資料提示，對于治療無臨床反應而對本品耐受性良好的病人可以考慮將每日劑量加大到70mg。
對老年病人（65歲或以上）無需調整劑量。(見老年患者用藥)
無需根據性別、種族或腎臟受損情況調整劑量。
當本品與具有代謝誘導作用的藥物依非韋倫、奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平同時使用時，應考慮給予每日劑量70mg。
肝臟功能不全的病人
對輕度肝臟功能不全(Child-Pugh 評分5至6)的病人無需調整劑量。但是對中 等程度肝臟功能不全(Child-Pugh 評分7至9)的病人，推薦在給予首次 70mg負荷 劑量之后，將本品的每日劑量調整為35mg。對嚴重肝臟功能不全(Child-Pugh 評分大于9）的病人，目前尚無用藥的臨床經驗。
注射用醋酸卡泊芬凈的溶解
不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）的稀釋液，因為本品在含有右旋糖 的稀釋液中不穩定。不得將本品與任何其它藥物混合或同時輸注，因為尚無有關本品與其它靜脈輸注物、添加物或藥物的可配伍性資料。應當用肉眼觀察輸注液中是否有顆粒物或變色。
第一步 溶解藥瓶中的藥物
溶解粉末狀藥物時，將儲存于冰箱中的本品藥瓶置于室溫下，在無菌條件下 加入10.5mL的無菌注射用水、或含有對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯的無菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的無菌注射用水。溶解后瓶中藥液的濃度將分別為7mg/mL (每瓶70mg裝) 或5mg/mL ( 每瓶 50mg 裝)。
白色至類白色的藥物粉末會完全溶解。輕輕地混合，直到獲得透明的溶液。應對溶解后的溶液進行肉眼觀察是否有顆粒物或變色。保存于25℃或以下溫度的此溶液，在24小時之內可以使用。
第二步 配制供病人輸注的溶液
配制成供病人輸注用溶液的稀釋劑為：無菌注射用生理鹽水或乳酸化的林格氏溶液。供病人輸注用的標準溶液應在無菌條件下將適量已溶解的藥物(見下表)加入250mL的靜脈輸注袋或瓶中制備。如醫療上需要每日劑量為50mg或35mg，可將輸注液的容積減少到100mL。溶液渾濁或出現了沉淀，則不得使用。如輸注液儲存于 25℃或以下溫度的環境中，必須在24小時內使用；如儲存于2至8℃的冰箱中，則必須在48小時內使用。輸注液須用大約1小時經靜脈緩慢地輸注。
不良反應
在臨床研究中已有1440人使用過單劑或多劑注射用醋酸卡泊芬凈：564名發熱性中性粒細胞減少的病人（經驗治療研究），125名侵襲性念珠菌病病人，285名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，72名侵襲性曲霉菌病的病人和394名I期臨床的參加者。在經驗治療研究中病人均接受過惡性腫瘤的化療或進行過造血干細胞移植。在有明確診斷的念珠菌感染的病人進行的研究中，大多數病人的病情非常嚴重（例如血液系統惡性腫瘤或其他腫瘤，近期大的手術，艾滋病），需要同時進行多種治療手段。在無對照的曲霉菌病研究中，病人的病情均嚴重，而且原有的疾病又復雜（例如骨髓或外周血干細胞移植，血液惡性腫瘤，實體瘤或器官移植），需要同時進行多種治療手段。
在所有接受本品治療的病人（總數989人）中，已報告與藥物有關的臨床和實驗室檢查異常一般都是輕微的，而且極少導致停藥。
已報告的可能的組胺介導的癥狀包括皮疹、面部腫脹、搔癢、溫暖感或支氣管痙攣。有使用本品發生過敏性反應的報道。
上市后經驗：
已報道有下列上市后不良事件的發生：
肝膽：罕見的肝臟功能失調
實驗室異常：高鈣血癥
實驗室檢查發現:
已報告與藥物有關的其它實驗室檢查異常有：低白蛋白、低鉀、低鎂血癥、白細胞減少、嗜酸性粒細胞增多、血小板減少、中性白細胞減少、尿中紅細胞增多、部分凝血激酶時間延長、血清總蛋白降低、尿蛋白增多、凝血酶原時間延長、低鈉、尿中白細胞增多以及低鈣。
【禁忌】
對本品中任何成分過敏的病人禁用。
注意事項
已在健康受試者和患者中評價過本品與環孢霉素合用的情況。一些健康受試者在接受兩次劑量為3 mg/kg 的環孢霉素且同時使用本品治療后，丙氨酸轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)出現不到或等于3倍正常上限(ULN)水平的一過性升高。但停藥后又恢復正常。當本品與環孢霉素同時使用時，本品的曲線下面積(AUC)會增加大約35%；而血中環孢霉素的水平未改變。在一項40名患者使用本品和環孢霉素1至290天不等（平均17.5天）的回顧性研究中，沒有發現嚴重的肝臟不良事件。在進行同種異基因造血干細胞移植和實體器官移植的患者中，象事先預期的一樣，肝酶異常經常發生；然而，沒有患者ALT的升高被認為與用藥有關。5名患者AST的升高被認為可能與使用本品或環孢霉素有關，但所有的升高低于正常上限的3.6倍。4名患者由于各種原因引起的實驗室肝酶異常停藥，其中2名患者被認為可能與使用本品或環孢霉素有關，也可能有其他原因。在前瞻性的侵襲性曲霉病和同情使用的研究中，6名患者同時使用本品和環孢霉素2至56天不等，沒有發現患者肝酶升高的情況。所有這些結果顯示當可能的益處超過可能的風險時可以將本品給予接受環孢霉素治療的患者使用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦
目前尚無有關妊娠婦女使用卡泊芬凈的臨床資料。在大鼠中，當給母鼠每天5mg /kg的中毒劑量時，卡泊芬凈導致了胎鼠體重下降，并使頭顱和軀干不完全骨化的發生率上升。另外，在此劑量下，大鼠中頸肋的發生率升高。動物試驗發現，卡泊芬凈 能穿過胎盤屏障。
哺乳婦女
尚不清楚本藥物是否能由人類乳汁排出。因此接受本品治療的婦女不應哺乳。
兒童用藥
尚未在兒童病人中對醋酸卡泊芬凈 進行過研究。
不推薦18歲以下的病人使用本品。
老年用藥
與健康年輕男性相比，健康老年男性和女性（65歲或65歲以上）的血漿卡泊芬凈濃度略有升高（AUC大約升高28%）。在經驗治療或侵襲性念珠菌病治療的病人中，也發現老年人相對于年輕人因年齡差異產生的同樣的影響。老年病人（65歲或以上）無需調整藥物劑量。
藥物相互作用
體外試驗顯示，醋酸卡泊芬凈對于細胞色素P450(CYP)系統中的任何一種酶都不抑制。在臨床研究中，卡泊芬凈不會誘導改變其它藥物經CYP3A4代謝。卡泊芬凈不是P-糖蛋白的底物。對細胞色素P450而言，卡泊芬凈是一種不良的底物。
在兩項臨床研究中發現，環孢霉素(4mg/kg一次給藥或3mg/kg兩次給藥)能使卡泊芬凈的AUC增加大約35%。AUC增加可能是由于肝臟減少了對卡泊芬凈的攝取所致。本品不會使環孢霉素的血漿濃度升高。當本品與環孢霉素同時使用時，會出現肝酶ALT和AST水平的一過性升高。在一項40名患者使用本品和環孢霉素1至290天不等（平均17.5天）的回顧性研究中，沒有發現嚴重的肝臟不良事件（見注意事項）。
在健康受試者中進行的臨床研究顯示，本品的藥代動力學不受伊曲康唑、兩性霉素B、麥考酚酸鹽、奈非那韋或他克莫司的影響。本品對伊曲康唑、兩性霉素B、利福平或有活性的麥考酚酸鹽代謝產物的藥代動力學也無影響。
本品能使他克莫司(FK-506)的12小時血濃度(C12hr)下降26%。對于同時接受這兩種藥物治療的病人，建議對他克莫司的血濃度進行標準的檢測，同時適當地調整他克莫司的劑量。
兩項藥物相互作用的臨床研究顯示利福平既誘導又抑制卡泊芬凈的消除，穩態顯示凈誘導作用。在其中一項研究中，同一天開始給予利福平和卡泊芬凈合用14天。在第二項研究中，單獨給予利福平14天使其誘導作用達到穩態，然后再給予利福平和卡泊芬凈合用14天。當利福平的誘導作用達到穩態時，卡泊芬凈AUC或輸注末濃度變化很小，但卡泊芬凈谷濃度減少了約30％。利福平的抑制作用表現在當同一天開始使用利福平和卡泊芬凈時，卡泊芬凈血漿濃度在第一天有短暫的升高（AUC升高約60％）。當卡泊芬凈加至已進行的利福平治療中，沒有發現這種抑制作用，卡泊芬凈的濃度沒有升高。另外，群體藥代動力學檢查的結果提示，當本品與其他藥物清除誘導劑（依非韋倫、奈韋拉平、苯妥英、地塞米松或卡馬西平）同時使用時，可能使卡泊芬凈的濃度產生有臨床意義的下降。目前取得的數據顯示在卡泊芬凈消除中的可誘導藥物清除機理更象一種攝取轉運過程，而不是代謝。因此，當本品與藥物清除誘導劑如依非韋倫、 奈韋拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡馬西平同時使用時，應考慮給予本品每日mg的劑量 (見用法用量)。
【藥物過量】
臨床研究中，已使用過的最大劑量為210mg，這一劑量曾在6名健康受試者中單次給予過，耐受良好。另外，每日mg連續給予21天曾在15名健康受試者使用過，結果耐受良好。卡泊芬凈不能由透析清除。
【藥理毒理】
醋酸卡泊芬凈是一種由Glarea Lozoyensis發酵產物合成而來的半合成脂肽 （棘白菌素，echinocandin）化合物。醋酸卡泊芬凈能抑制許多絲狀真菌和酵母菌細胞壁的一種基本成分---β（1,3）-D-葡聚糖的合成。哺乳類動物的細胞中不存在β（1, 3）-D-葡聚糖。
體外藥理學研究顯示，卡泊芬凈 對許多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬真菌 具有抗菌活性。目前尚未建立針對β(1,3)-D-葡聚糖 合成抑制劑檢測的 標準藥物 敏感性試驗方法。而且藥物敏感性試驗的結果也不一定與臨床結果有必然聯系。
在小鼠和大鼠中，由靜脈注射卡泊芬凈，其LD50大約介于25mg/kg至50mg/kg之間。
尚未在動物中進行長期研究以評估卡泊芬凈致癌的可能性。
在一系列的體外研究中，未發現卡泊芬凈有致突變或具有遺傳毒性。另外，在小鼠體內進行的骨髓染色體試驗中，當經靜脈注射的卡泊芬凈劑量高達12.5mg/kg時，也沒有發現有遺傳毒性。
【藥代動力學】
單劑量卡泊芬凈經1小時靜脈輸注后，其血漿濃度下降呈多相性。輸注后立即出現一個短時間的α相，接著出現一個半衰期為9至11小時的β相。另外還會出現一個半衰期為27小時的γ相。影響卡泊芬凈血漿清除的主要機制是藥物分布而不是排出或生物轉化。大約75%放射性標記劑量的藥物得到回收：其中有41%在尿中、34%在糞便中。卡泊芬凈在給藥后的最初30個小時內，很少有排出或生物轉化。卡泊芬凈與白蛋白的結合率很高(大約97%)。通過水解和N-乙酰化作用卡泊芬凈被緩慢地 代謝。有少量卡泊芬凈以原型藥形式從尿中排出(大約為給藥劑量的1.4%）。原型藥的腎臟清除率低。
貯藏
未開封瓶的貯藏：密閉的瓶裝凍干粉末應儲存于2至8℃。
藥瓶中溶解液的貯藏：在制備病人的輸注液之前，溶解液可儲存在25℃或25℃以下維持24小時。
稀釋后用于病人的輸注液：在靜注袋或瓶中的最終用于病人的輸注液可儲存在25℃或25℃以下維持24小時。而在2至8℃的冰箱中可維持48小時。
【包裝】
玻璃瓶，每盒1瓶,70mg/支，50mg/支。
【有效期】
24個月
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