腫瘤遺傳學(xué)
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概述
腫瘤遺傳學(xué)（cancer genetics）是遺傳學(xué)和腫瘤學(xué)之間的邊緣學(xué)科，著重研究惡性腫瘤（癌癥）的發(fā)生與遺傳和環(huán)境間的關(guān)系的學(xué)科。腫瘤遺傳學(xué)主要包括三方面的研究?jī)?nèi)容：①惡性腫瘤易患性的遺傳背景。②遺傳物質(zhì)的變化或遺傳信息表達(dá)的異常同惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)系。③以遺傳學(xué)的方法分析環(huán)境中導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生的因素。腫瘤遺傳學(xué)的研究不僅可以為腫瘤的發(fā)生提供理論基礎(chǔ)，也可以為惡性腫瘤的診斷和防治提供線索。
簡(jiǎn)史
1866年，法國(guó)外科醫(yī)生皮埃爾.保爾.布羅卡報(bào)道了他妻子家系中的24名女性成員中有10例乳腺癌患者及其他癌癥患者多人，這種癌癥在一個(gè)家系中的聚集現(xiàn)象可以一直延續(xù)幾個(gè)世代。此后的一系列癌家族的報(bào)道引起了人們對(duì)惡性腫瘤的遺傳背景的注意。
1960年，美國(guó)醫(yī)學(xué)家P.C.諾埃爾和D.A.亨格福德在慢性粒細(xì)胞白血病患者的骨髓細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)費(fèi)城1號(hào)染色體（Ph1染色體），這種標(biāo)記染色體的發(fā)現(xiàn)啟發(fā)人們用細(xì)胞遺傳學(xué)的方法探尋惡性腫瘤和染色體畸變的關(guān)系。
20世紀(jì)70年代初，美國(guó)生化遺傳學(xué)家A.G.克努森提出了惡性腫瘤發(fā)生的兩次突變假說(shuō)，認(rèn)為惡性腫瘤必須經(jīng)過(guò)兩次突變才能形成。在此基礎(chǔ)上，1976年H.L.林奇系統(tǒng)地總結(jié)了前人的研究結(jié)果并發(fā)表了《腫瘤遺傳學(xué)》專著。
20世紀(jì)80年代初，遺傳工程和哺乳動(dòng)物細(xì)胞體外轉(zhuǎn)化技術(shù)的應(yīng)用，導(dǎo)致細(xì)胞癌基因的發(fā)現(xiàn)及其功能的逐漸闡明，使腫瘤遺傳學(xué)的研究有了突破性的發(fā)展。
研究方法
1、系譜調(diào)查：癌家族的系譜調(diào)查較難進(jìn)行。最著名的是G家族的調(diào)查資料，從1895年發(fā)現(xiàn)這個(gè)家族高發(fā)腺癌（子宮和結(jié)腸腺癌），到1913年才首次報(bào)告了這個(gè)家系，經(jīng)過(guò)80多年共五次系譜調(diào)查，直到1976年這一家族幾個(gè)支系已延續(xù)了七個(gè)世代共842個(gè)成員，從調(diào)查結(jié)果中得到了腺癌在這個(gè)家族中的遺傳規(guī)律和特征。在此期間也相繼報(bào)道了其他癌家族。
2、雙生兒法：雙生兒腫瘤發(fā)病情況的研究對(duì)識(shí)別遺傳因素和環(huán)境因素在腫瘤病因中的作用有重要意義。但進(jìn)行這一研究也有一定困難，因?yàn)殡p生兒在人群中為數(shù)不多，而雙生兒患癌者更少，但是雙生兒法的研究可以提供寶貴的資料。例如77對(duì)患白血病的雙生兒中，單合子雙生兒（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的發(fā)病一致率在單合子雙生兒（MZ）和雙合子雙生兒（DZ）之間卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。雙生兒法在腫瘤遺傳學(xué)研究中的重要性在于：①可以利用單合子雙生兒發(fā)生腫瘤的一致性來(lái)判斷遺傳因素在各種腫瘤中的重要性；②可以利用雙生兒腫瘤發(fā)生的不一致性來(lái)判斷環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中的作用。
3、流行病學(xué)調(diào)查：不同腫瘤在不同的人種、不同的民族、不同的地理環(huán)境的流行病學(xué)調(diào)查是腫瘤遺傳學(xué)研究中的常用方法。例如白種人中淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病率遠(yuǎn)較黃種人高；日本人患松果體瘤比其他民族高11～12倍；黑人很少患睪丸癌、黑色素瘤和皮膚癌，但多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率比白人高；中國(guó)人鼻咽癌的發(fā)病率遠(yuǎn)較世界上其他民族為高，特別是廣東籍漢族人。流行病學(xué)調(diào)查的結(jié)果可以用來(lái)繪制各種腫瘤的地理分布圖，為腫瘤遺傳學(xué)的研究提供背景資料，其中移民的腫瘤發(fā)病率調(diào)查可以提供腫瘤的發(fā)生與遺傳和環(huán)境關(guān)系的可靠依據(jù)。
4、細(xì)胞遺傳學(xué)方法：染色體畸變是惡性腫瘤細(xì)胞的重要細(xì)胞遺傳學(xué)特征，除常見(jiàn)的超二倍體、亞二倍體、多倍體等染色體數(shù)目改變外，還可見(jiàn)到各種類型的染色體結(jié)構(gòu)異常。有些結(jié)構(gòu)異常的染色體可以作為某種腫瘤的特征性染色體，這種染色體稱為標(biāo)記染色體，如慢性粒細(xì)胞白血病的Ph1染色體、視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤的13q-染色體、Burkitt淋巴瘤的14q+染色體和Wilm瘤的11q-染色體等。此外，還可以通過(guò)腫瘤細(xì)胞染色體核型的統(tǒng)計(jì)分析和染色體的消長(zhǎng)來(lái)觀察腫瘤細(xì)胞系的演變。
5、免疫學(xué)方法：人類組織相溶性抗原（HLAt）和腫瘤的相關(guān)性常被應(yīng)用于腫瘤遺傳學(xué)的研究。例如鼻咽癌是一種與HLA抗原密切相關(guān)的腫瘤，A2-Bw46單倍型的個(gè)體患鼻咽癌的危險(xiǎn)性大；All的個(gè)體患鼻咽癌的危險(xiǎn)性小。
腫瘤的遺傳背景
1、單基因遺傳的腫瘤：
人類惡性腫瘤中只有少數(shù)種類是按單基因方式遺傳的，這些單基因遺傳的腫瘤的特點(diǎn)是發(fā)病年齡輕而且是雙側(cè)發(fā)生或多發(fā)性的，例如遺傳性的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、Wilm瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤等腫瘤是以常染色體顯性方式遺傳的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的動(dòng)物發(fā)病率不同。人類某些腫瘤有明顯家族遺傳傾向。如結(jié)腸多發(fā)性息肉、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、腎母細(xì)胞瘤等。也有一些患者有腫瘤家族史，父母兄妹中易患腫瘤，但腫瘤類型可各不相同。腫瘤家族史或遺傳因素在腫瘤發(fā)病中僅是一種“易感性”，作為環(huán)境致癌因素作用的基礎(chǔ)。
某些單基因遺傳的綜合征常和腫瘤的發(fā)生聯(lián)系在一起。人類3000多種單基因的遺傳性疾病中，有240多種綜合征都有不同程度的患腫瘤傾向，腫瘤是組成該綜合征的一部分。這類單基因遺傳病屬遺傳性癌前疾病，常被稱為遺傳性腫瘤綜合征，大部分按常染色體顯性方式遺傳，部分屬常染色體隱性或X性連鎖遺傳，如家族性結(jié)腸息肉病、基底細(xì)胞痣綜合征、多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征等。
2、多基因遺傳的腫瘤：
多基因遺傳的腫瘤大多是一些常見(jiàn)的惡性腫瘤，這些腫瘤的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。例如多基因遺傳的乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宮頸癌等，患者的一級(jí)親屬的發(fā)病率顯著高于群體的發(fā)病率。
染色體畸變與腫瘤先天性染色體異常疾病與惡性腫瘤的發(fā)生也密切相關(guān)，例如先天愚型（唐氏綜合征）患者易患白血病，克氏綜合征常伴發(fā)男性乳腺癌，特納氏綜合征易發(fā)卵巢癌。此外，還有一些具有自發(fā)性染色體斷裂和重組為特征的常染色體隱性遺傳疾病，如毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)癥、著色性干皮病、范可尼貧血和勃?jiǎng)谀肪C合征等，這些患者極易發(fā)生皮膚癌、白血病和淋巴肉瘤。
腫瘤發(fā)生的遺傳機(jī)理
1、染色體不平衡假說(shuō)：該假說(shuō)認(rèn)為染色體異常是癌變的原初變化，各種因素造成細(xì)胞的不對(duì)稱分裂而使子細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)分布不平衡，從而影響基因的正常功能，是腫瘤發(fā)生的原因。腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)的研究表明，除慢性粒細(xì)胞白血病的Ph1染色體等是特征性的染色體外，一般腫瘤細(xì)胞的染色體變化較大，在同一種腫瘤的不同細(xì)胞系有不同的核型組成，但是通過(guò)同一腫瘤細(xì)胞大量顯帶核型分析，仍然可以看到一些結(jié)構(gòu)異常染色體在某種腫瘤內(nèi)出現(xiàn)是非隨機(jī)的。
2、兩次突變假說(shuō)：通過(guò)對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家系的調(diào)查和發(fā)病情況的研究，A.G.克努森認(rèn)為腫瘤可分為兩種類型：一類是非遺傳型腫瘤，這是由于體細(xì)胞連續(xù)發(fā)生兩次突變而形成的；另一類為遺傳型腫瘤，其中兩次突變的前一次是發(fā)生在患者親代的生殖細(xì)胞中，后一次是發(fā)生在患者的體細(xì)胞中。第一次突變是腫瘤的始動(dòng)過(guò)程，第二次突變是促進(jìn)過(guò)程。兩次突變假說(shuō)已被不少學(xué)者接受并不斷地予以修改和補(bǔ)充，可用于解釋各種遺傳型和非遺傳型腫瘤形成的機(jī)理。
3、轉(zhuǎn)化基因假說(shuō)：該假說(shuō)認(rèn)為正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞是由一種所謂轉(zhuǎn)化基因（Tr）所決定的，正常情況下轉(zhuǎn)化基因被調(diào)節(jié)基因i+Tr所阻遏。i+Tr基因經(jīng)突變成為突變型基因i0Tr。在純合體i0Tr／i0Tr中Tr基因消除阻遏而被激活，于是細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化基因假說(shuō)可以看作是二次突變假說(shuō)的補(bǔ)充和發(fā)展。
4、癌基因假說(shuō)：從20世紀(jì)80年代開(kāi)始在人和動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)與病毒癌基因同源的DNA順序，稱為原癌基因。這些基因在正常細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄活性較低或雖有轉(zhuǎn)錄但對(duì)細(xì)胞無(wú)害。原癌基因被活化成為癌基因后便大量地轉(zhuǎn)錄，或者發(fā)生突變后便轉(zhuǎn)錄出異常的產(chǎn)物，這兩種情況都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞癌變。這方面的研究將為腫瘤發(fā)生的原因提供重要的理論依據(jù)并對(duì)防治具有潛在的應(yīng)用意義。
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