輕鏈病與輕鏈沉積病
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輕鏈病(light chain disease,LCD)和輕鏈沉積病(light chain deposition disease,LCDD)是一種漿細(xì)胞異常增生性疾病。輕鏈病是由于異常的漿細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的輕鏈，而重鏈的合成相應(yīng)減少。過(guò)多游離的輕鏈片段在血清或尿液中大量出現(xiàn)稱(chēng)為輕鏈病;一旦免疫球蛋白輕鏈在全身組織中沉積，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，即為輕鏈沉積病。
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輕鏈病與輕鏈沉積病的病因
(一)發(fā)病原因
病因尚不清楚。80%的LCDD患者致病輕鏈為κ鏈，而淀粉樣變性則以λ鏈為主，原因何在?Alert等對(duì)6例LCDD患者輕鏈進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中均存在普通人群少見(jiàn)的ⅤκⅣ可變區(qū)。采用基因工程技術(shù)將人類(lèi)輕鏈ⅤκⅣ可變區(qū)與老鼠輕鏈連接后，在組織中可檢測(cè)到該輕鏈的沉積，提示ⅤκⅣ可變區(qū)參與LCDD發(fā)病。與之相反，ⅤλⅣ可變區(qū)被認(rèn)為與淀粉樣變性發(fā)病有關(guān)。這或許可以部分解釋為何LCDD及淀粉樣變性致病輕鏈不同。人們同時(shí)發(fā)現(xiàn)LCDD患者κ輕鏈可變區(qū)(ⅤκⅣ及ⅤκⅠ)的第27和(或)31位氨基酸均為亮氨酸、異亮氨酸或酪氨酸，其確切意義仍不明確，推測(cè)可能與輕鏈易于形成顆粒狀電子致密物有關(guān)。與之類(lèi)似，淀粉樣變性患者的輕鏈蛋白抗原決定簇上常出現(xiàn)特殊的酸性基團(tuán)，被認(rèn)為可能與輕鏈纖維樣沉積有關(guān)。15%～30% LCDD患者血、尿輕鏈濃度不高，但組織中仍有輕鏈蛋白的沉積。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些輕鏈均經(jīng)過(guò)糖基化修飾。因此有人推測(cè)糖基化可促進(jìn)輕鏈蛋白在組織中的沉積。
(二)發(fā)病機(jī)制
其發(fā)病機(jī)制類(lèi)似于原發(fā)性淀粉樣變，只是沉積的輕鏈片段主要是κ鏈，而且以輕鏈的恒區(qū)為主，并不具有形成淀粉樣變纖維所必備的生化特性。LCDD引起腎小球硬化的機(jī)制亦未完全清楚，有研究發(fā)現(xiàn)LCDD病人的腎小球系膜細(xì)胞通過(guò)自分泌機(jī)制產(chǎn)生TGF-β，反過(guò)來(lái)又促進(jìn)系膜細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生基質(zhì)蛋白，如膠原Ⅳ、層黏蛋白和纖維連接蛋白等。
輕鏈病與輕鏈沉積病的癥狀
本病起病多緩慢。臨床可表現(xiàn)為不明原因的貧血、發(fā)熱、周身無(wú)力、出血傾向，淺表淋巴結(jié)及肝、脾大，繼而出現(xiàn)局限性或多發(fā)性骨痛、病理性骨折或局部腫瘤。X線檢查：骨骼局限性骨質(zhì)破壞或缺損。易合并反復(fù)呼吸及消化系統(tǒng)感染。不少LCDD病人會(huì)發(fā)展為明顯的骨髓瘤;有些LCDD病人存在明確的淋巴漿細(xì)胞性B細(xì)胞病變?nèi)?a href="/w/%E6%B7%8B%E5%B7%B4%E7%98%A4" title="淋巴瘤" class="mw-redirect">淋巴瘤或原發(fā)性巨球蛋白血癥。即使這樣的病人不存在明顯的漿細(xì)胞異常，也可見(jiàn)異常單克隆輕鏈的過(guò)度產(chǎn)生。正如原發(fā)性淀粉樣變一樣，LCDD的臨床表現(xiàn)會(huì)隨著單克隆蛋白在器官沉積的部位及程度的不同而不盡相同，大多數(shù)典型病例存在心臟、神經(jīng)、肝、和腎臟受累，而且諸如皮膚、脾臟、甲狀腺、腎上腺和胃腸道等也可能受累。腎臟受累時(shí)常有明顯的腎小球病變，半數(shù)以上病人表現(xiàn)為腎病綜合征，伴有高血壓和腎功能不全，伴或不伴有鏡下血尿，其特點(diǎn)是腎功能不全明顯且出現(xiàn)早，并呈快速進(jìn)展趨勢(shì)。有些患者可以出現(xiàn)嚴(yán)重的小管間質(zhì)病變，伴有腎功能不全，但尿蛋白較少。晚期可能由于游離輕鏈沉積于腎單位而引起腎小管退化、萎縮，出現(xiàn)慢性腎功能不全。
近20年來(lái)，國(guó)內(nèi)各地均有少數(shù)病例報(bào)告LCDD導(dǎo)致腎損害，主要表現(xiàn)有腎病綜合征、慢性間質(zhì)性腎炎和急、慢性腎功能衰竭，預(yù)后均不良。
根據(jù)以上臨床表現(xiàn)以及具有典型LCDD腎活檢組織病理特點(diǎn)可以確診本病。但應(yīng)與原發(fā)性淀粉樣變、重鏈病及糖尿病腎病等相鑒別。
輕鏈病必須符合下列條件才能確定診斷：
1.正常的免疫球蛋白不變或下降。
2.血中或尿中的輕鏈經(jīng)電泳后出現(xiàn)超常帶。
3.伴有臨床多發(fā)性骨髓瘤癥狀。
4.尿中的本-周蛋白陽(yáng)性，且屬于Kappa或Lamdba型。
輕鏈病與輕鏈沉積病的診斷
輕鏈病與輕鏈沉積病的檢查化驗(yàn)
1.血液檢查 可見(jiàn)程度輕重不一的貧血，晚期常見(jiàn)嚴(yán)重貧血。白細(xì)胞計(jì)數(shù)可以正常、增多或減少。血小板計(jì)數(shù)大多減低。并發(fā)骨髓瘤的患者，可出現(xiàn)少數(shù)骨髓瘤細(xì)胞。患者可出現(xiàn)巨球蛋白血癥，多數(shù)骨髓瘤患者本-周蛋白可陽(yáng)性。
2.其他 由于骨質(zhì)廣泛破壞可出現(xiàn)高鈣血癥。血磷主要由腎臟排出，故腎功能正常時(shí)血磷正常，但晚期尤其是腎功能不全的患者，血磷可顯著升高。由于骨髓瘤主要是骨質(zhì)破壞，而無(wú)新骨形成，血清堿性磷酸酶大多正常或輕度增高，此與骨轉(zhuǎn)移癌有顯著區(qū)別。
3.慢性腎功能不全時(shí)可出現(xiàn)腎功能異常，BUN>10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr>176.8μmol/L(2mg/dl)。
4.尿液檢查 伴或不伴有鏡下血尿，但尿蛋白較少，但病人尿中可排出單克隆輕鏈蛋白，尿蛋白電泳上白蛋白較少而球蛋白顯著增多。
腎活檢病理改變可有以下三個(gè)特點(diǎn)。
1.光鏡 腎小球可有多種表現(xiàn)，從正常腎小球到不同程度系膜增寬硬化以及系膜結(jié)節(jié)狀改變等都可在LCDD患者中見(jiàn)到，其中系膜結(jié)節(jié)狀改變較為特異，與糖尿病腎病患者典型的Kimmelstiel-Wilson系膜結(jié)節(jié)硬化類(lèi)似，不同在于LCDD的系膜結(jié)節(jié)PAS染色更強(qiáng)，而銀染較弱，剛果紅染色陰性。后者結(jié)節(jié)不均一，有糖尿病史及與抗輕鏈κ/λ抗血清反應(yīng)陰性，以及有人球微動(dòng)脈管壁透明變性等。另外與糖尿病腎病不同之處還表現(xiàn)在于光鏡下LCDD的腎小球基底膜無(wú)增厚，其他腎小球可以完全正常或只有輕度系膜硬化。腎小球尚可有毛細(xì)血管微血管瘤改變。有些腎小球可有膜增生性特征。腎小管表現(xiàn)基膜增厚，值得注意的是MM合并LCDD時(shí)骨髓瘤管型很少見(jiàn)到。
2.免疫熒光 免疫組化單克隆輕鏈抗體染色 可見(jiàn)κ/λ輕鏈(80%為κ輕鏈)沉積于腎小球系膜區(qū)(結(jié)節(jié)內(nèi))、腎小管基底膜和血管壁，補(bǔ)體成分染色常陰性κ/λ輕鏈彌漫性地沿腎小管基底膜呈點(diǎn)狀或顆粒狀沉積是LCDD)的特點(diǎn)。
3.電鏡 腎小球基底膜內(nèi)稀疏層和系膜區(qū)有顆粒狀物質(zhì)沉積，系膜基質(zhì)增寬和腎小球基底膜增厚;腎小管基底膜和腎間質(zhì)血管基底膜可見(jiàn)密集顆粒電子致密物。
4.X線檢查 常見(jiàn)骨骼局限性骨質(zhì)疏松，溶骨破壞和病理性骨折。
輕鏈病與輕鏈沉積病的鑒別診斷
輕鏈病與輕鏈沉積病應(yīng)與原發(fā)性淀粉樣變、重鏈病及糖尿病腎病等相鑒別。
1.LCDD與原發(fā)性淀粉樣變鑒別要點(diǎn)
(1)LCDD其沉積輕鏈中約80%為κ鏈，而后者沉積輕鏈中約75%為λ輕鏈。
(2)典型LCDD中輕鏈片段是免疫球蛋白的恒區(qū)，其典型的單克隆輕鏈免疫熒光呈強(qiáng)陽(yáng)性;而后者沉積的輕鏈片段是免疫球蛋白的可變區(qū)，所以其抗κ和λ輕鏈抗體免疫熒光只呈現(xiàn)弱陽(yáng)性。
(3)LCDD的輕鏈沉積呈顆粒狀而非纖維樣或β片層結(jié)構(gòu)，不能結(jié)合剛果紅(Congo red)和硫黃素(thioflavine);而后者的輕鏈沉積在電鏡下呈纖維樣或β片層結(jié)構(gòu)，能與剛果紅結(jié)合，在偏光顯微鏡下呈現(xiàn)綠色雙折光，與硫黃素結(jié)合產(chǎn)生黃綠色熒光。
(4)LCDD常并發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤或其他疾病如淋巴瘤或原發(fā)性巨球蛋白血癥等，導(dǎo)致單克隆輕鏈過(guò)度產(chǎn)生。
2.LCDD與糖尿病腎病鑒別 根據(jù)糖尿病腎病典型的病史及上述腎活檢病理特點(diǎn)不難鑒別。
輕鏈病與輕鏈沉積病的并發(fā)癥
約2/3 LCDD患者合并多發(fā)性骨髓瘤，在組織中沉積的輕鏈類(lèi)型與骨髓中異常漿細(xì)胞產(chǎn)生相一致。腎臟損害并發(fā)癥主要有腎病綜合征、慢性間質(zhì)性腎炎和急慢性腎功能不全。
輕鏈病與輕鏈沉積病的預(yù)防和治療方法
本病病因不明，當(dāng)引起腎臟病變有明顯腎功能不全時(shí)，治療常常無(wú)效。預(yù)防的目的是延緩病情發(fā)展，延長(zhǎng)病人生存期。主要措施為積極抗感染治療，加強(qiáng)原發(fā)病及對(duì)癥治療，對(duì)有急性腎功能衰竭者，除透析外，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行血漿置換療法。
輕鏈病與輕鏈沉積病的西醫(yī)治療
(一)治療
LCDD與多發(fā)性骨髓瘤相似，一般對(duì)化療較敏感，使用潑尼松加氧芬胂(馬法蘭)聯(lián)合化療可使LCDD所致腎功能不全得以穩(wěn)定或得到改善，但已有明顯腎功能不全(血清Cr>4mg/dl)時(shí)才開(kāi)始治療是無(wú)效的。另外患者應(yīng)攝入充足水分，防止脫水，以減少游離輕鏈在腎內(nèi)沉積而引起腎小管損害。
(二)預(yù)后
LCDD病人預(yù)后一般較差，死亡原因主要是心臟病、心力衰竭身功能衰竭或并發(fā)感染。一般其1年和5年生存率分別為90%和70%;而1年和5年的腎存活率分別為67%和37%。
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