臨床生物化學(xué)/生長(zhǎng)激素功能紊亂的生化診斷
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㈠生長(zhǎng)激素功能紊亂
⒈生長(zhǎng)激素缺乏癥 生長(zhǎng)激素缺乏癥（growthhormone deficiency）又稱垂體性侏儒癥（pituitary dwarfism），是由于下丘腦-垂體-GH-SM中任一過(guò)程受損而產(chǎn)生的兒童及青少年生長(zhǎng)發(fā)育障礙。按病因可分做：①原因不明，但可能在胚胎發(fā)育或圍產(chǎn)期下丘腦損傷，致GHRH合成、分泌不足，或垂體損傷產(chǎn)生的持發(fā)性GH缺乏癥，約占70％，大多伴有其他垂體激素缺乏癥；②遺傳性GH缺乏癥，以不同的遺傳方式所致的單一性GH缺乏為多見(jiàn)，極少數(shù)病人也表現(xiàn)為包括GH在內(nèi)的多種垂體激素缺乏癥。近年還發(fā)現(xiàn)有少數(shù)病人表現(xiàn)為遺傳性SM生成障礙，其GH反增多；③繼發(fā)性GH缺乏癥，由于下丘腦、垂體及周圍組織的后天性病變或損傷，如腫瘤壓迫、感染、外傷、手術(shù)切除等，致GH分泌不足。
GH缺乏癥的突出臨床表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，身材矮小，但大多勻稱，骨齡至少落后2年以上。若未伴甲狀腺功能減退，則智力一般正常，以別于呆小癥。此外性發(fā)育遲緩，特別是伴有促性腺激素缺乏者尤顯。患兒大多血糖偏低，若伴ACTH缺乏者更顯著，嬰幼兒甚至可出現(xiàn)低血糖抽搐、昏迷。
⒉巨人癥及肢端肥大癥 巨人癥（gigantism）和肢端肥大癥（acromegaly）由GH過(guò)度分泌而致。若起病于生長(zhǎng)發(fā)育期表現(xiàn)為前者，而在成人起病則表現(xiàn)為后者，巨人癥多可繼續(xù)發(fā)展為肢端肥大癥。病因大多為垂體腺瘤、癌或GH分泌細(xì)胞增生而致；也有少數(shù)系可分泌GHRH或GH的垂體外腫瘤產(chǎn)生的異源性GHRH或GH綜合征，包括胰腺瘤、胰島細(xì)胞癌、腸及支氣管類癌等。單純巨人癥以身材異常高大、肌肉發(fā)達(dá)、性早熟為突出表現(xiàn)。同時(shí)存在高基礎(chǔ)代謝率、血糖升高、糖耐量降低、尿糖等實(shí)驗(yàn)室檢查改變。但生長(zhǎng)至最高峰后，各器官功能逐漸出現(xiàn)衰老樣減退。肢端肥大癥者由于生長(zhǎng)發(fā)育已停止，GH的促骨細(xì)胞增殖作用表現(xiàn)為骨周增長(zhǎng)，產(chǎn)生肢端肥大和特殊的面部表現(xiàn)，及包括外周內(nèi)分泌腺在內(nèi)的廣泛性內(nèi)臟肥大。亦有高血糖、尿糖、糖耐量降低、高脂血癥、高血清鈣等實(shí)驗(yàn)室檢查改變。粥樣動(dòng)脈硬化及心衰常為本病死因。病情發(fā)展至高峰后，亦轉(zhuǎn)入同巨人癥一樣的衰退期。
㈡GH紊亂的臨床生化檢查
⒈血清（漿）GH測(cè)定均用免疫化學(xué)法測(cè)定。一般在清晨起床前，空腹平臥安靜狀態(tài)下取血測(cè)定作為基礎(chǔ)值。正常參考范圍為新生兒15-40μg/L，2歲兒童平均約為4μg/L，2-4歲兒童平均約8μg/L，4歲以上兒童及成人為0-5μg/L，女性略高于男性。若測(cè)定結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出正常水平，結(jié)合臨床所見(jiàn)，有助于巨人癥或肢端肥大癥、以及遺傳性SN生成缺陷所致的GH缺乏癥診斷。但由于前述GH每日分泌主要在夜間熟睡中，呈脈沖式釋放的生理性波動(dòng)特點(diǎn)，而其半壽期又僅20min。因此若在非脈沖式釋放期取樣測(cè)定，GH水平再低也無(wú)多大意義。故在診斷GH缺乏癥時(shí)，最好在病兒熟睡后1-1.5h取血測(cè)定。更為嚴(yán)格的是插入留置式取血導(dǎo)管后，進(jìn)行24h或晚8點(diǎn)到次晨8點(diǎn)內(nèi)每0.5h取血測(cè)定Gh ，了解全天或夜間GH分泌的總體情況。若測(cè)定結(jié)果為低，則還需應(yīng)用下列興奮試驗(yàn)證實(shí)。
⒉動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn) GH釋放的興奮試驗(yàn)，方法較多，常用的有以下幾種：
⑴運(yùn)動(dòng)刺激試驗(yàn)：可合作年齡兒童空腹取血作基礎(chǔ)對(duì)照后，劇烈運(yùn)動(dòng)20-30min，運(yùn)動(dòng)結(jié)束后20-30min取血測(cè)定。因劇烈運(yùn)動(dòng)及可能存在的血糖水平偏低均可刺激腺垂體釋放GH，故運(yùn)動(dòng)后，正常者血清GH值應(yīng)較基礎(chǔ)對(duì)照值明顯升高或≥10μg/L；GH缺乏癥者，運(yùn)動(dòng)后GH水平＜5μg/L。
⑵藥物刺激試驗(yàn)：可刺激腺垂體釋放GH的藥物很多，目前常用的藥物及方法為：①胰島素-低血糖試驗(yàn)（insulin-hypoglycemiatest），因低血糖應(yīng)激狀態(tài)可刺激腺垂體釋放GH、ACTH、PRL等多種激素，故在清晨空腹臥床采血作對(duì)照后，按0.1μ/kg體重靜脈注射普通胰島素后30、60、90、120及150min分別取血，測(cè)定GH水平，必要時(shí)可同時(shí)檢測(cè)ACTH、PRL，以發(fā)現(xiàn)復(fù)合性垂體前葉功能減退；②其他藥物刺激試驗(yàn)均是在同上抽取清晨臥床空腹血后，給予L-多巴（促GHRH釋放）500mg（兒童10mg/kg體重）一劑口服，或可樂(lè)定（促GHRH釋放）4μg/kg體重（或150μg/m2體表面積）一劑口服，或鹽酸精氨酸（促進(jìn)垂體釋放GH）0.5g/kg在30min內(nèi)靜脈滴注。分別在上述藥物使用后30、60、90和120min取血，測(cè)定血清（漿）GH水平。正常人在使用上述刺激劑后，GH分泌峰多在60或90min出現(xiàn)，胰島素可推遲到120或150min出現(xiàn)，峰值應(yīng)比對(duì)照基礎(chǔ)值升高5-7μg/L以上，或峰值濃度≥20μg/L。若兩項(xiàng)以上刺激試驗(yàn)峰濃度均＜5μg/L，則為GH缺乏癥。而峰值濃度≥20μg/L，則可排除GH缺乏癥，但GH受體缺陷等所致SM遺傳性生成障礙者，GH基礎(chǔ)值反可升高，并且對(duì)上述興奮試驗(yàn)可有正常人樣反應(yīng)，此時(shí)只有通過(guò)SM測(cè)定進(jìn)行鑒別。
⒊GH分泌的抑制試驗(yàn)對(duì)于多次測(cè)定基礎(chǔ)GH值約＞10μg/L的疑為巨人癥或肢端肥大癥者，應(yīng)考慮進(jìn)一步作高血糖抑制GH釋放試驗(yàn)。即按上述方法抽取空腹基礎(chǔ)靜脈血，口服含100g（兒童1.75g.kg體重）葡萄糖的濃糖水后，分別在30、60、90和120min取血，測(cè)定各血清GH水平。正常人服用葡萄糖后血清GH最低應(yīng)降至2μg/L以下，或在基礎(chǔ)對(duì)照水平50％以下。垂體腺瘤性或異源性GH所致巨人癥或肢端肥大癥者，因呈“自主性”GH分泌，不會(huì)被明顯抑制，最低濃度＞5μg/L，或在基礎(chǔ)對(duì)照水平50％以上。但本試驗(yàn)可有假陰性出現(xiàn)，特別在治療可能出現(xiàn)的高血壓、高血糖，使用了可樂(lè)定、α-甲基多巴等中樞α2腎上腺素受體激動(dòng)劑或降血糖藥者，應(yīng)注意避免，最好停用上述藥物一周以上再行本試驗(yàn)。
⒋SM-C及SM結(jié)合蛋白測(cè)定前面已介紹GH的促生長(zhǎng)作用等，均需通過(guò)SM介導(dǎo)。SM為一類多肽物質(zhì)，現(xiàn)已分離出A、B、C三亞型。其中SM-C（IGf I）為中性肽，血漿中SM-C幾乎均為GH作用于肝細(xì)胞膜受體后，誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成釋放的。由于SM-C的血漿濃度不隨GH分泌的脈沖式波動(dòng)而變動(dòng)，前述各種刺激或抑制GH釋放的因素，均不能在短時(shí)內(nèi)引起SM-C的濃度改變，因此其水平較穩(wěn)定。單次取樣測(cè)定即可了解較長(zhǎng)一段時(shí)間的GH功能狀況。再加之其半壽期長(zhǎng)，血漿濃度高，易于檢測(cè)。現(xiàn)在推薦以免疫化學(xué)法檢測(cè)單次血樣中SM-C濃度，作為判斷GH功能狀況的簡(jiǎn)便而可靠的篩選方法。血清SM-C正常值參考范圍為：青春期前兒童0.1-2.8u/ml，青春期少年0.9-5.9u/ml，成人男性0.3-1.9u/ml，女性0.5-2.2u/ml。任何GH缺乏癥，包括高GH水平的遺傳性GH受體缺陷性者，SM-C均低于同齡正常水平的下限；巨人癥及肢端肥大癥者則遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常水平。但惡病質(zhì)、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良及嚴(yán)重肝病者，SM-C可降低；青春期少年有時(shí)可超出正常值上限。
由于血漿中SM幾乎均與高親和力的特異結(jié)合蛋白SMBP（IGFBP）結(jié)合，亦有主張檢測(cè)SMBP間接反映GH功能者，但尚未成熟。
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