肢端肥大癥
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肢端肥大癥(acromegaly)是腦下垂體因增生或腫瘤而引起生長激素分泌過多引起的皮膚及
骨骼異常增生性疾病。肢端肥大癥是由于是生長激素(GH)分泌過多，在骨骺閉合之后導致的疾病。臨床呈慢性進展，主要表現為軟弱乏力，通常是由于GH分泌性垂體細胞腺瘤所致。如果GH的過度生成發生在青春期之前，會導致巨人癥，若發生在青春期之后，則疾病表現得較為隱匿。易見的疾病特征性表現為漸進性的骨骼生長，手足增大，皮膚增厚，顏面粗糙。而如心臟肥大、高血壓、惡性睡眠呼吸暫停等這些威脅病人生命的情況則相對不易觀察到。
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病因及診斷
生長激素分泌過多的原因救命眼科主要有垂體性和垂體以外的結果原因：
垂體性：如發生在垂體部位的致密顆粒型或稀疏顆粒型GH細胞腺瘤或增生、GH和PRL混合細胞眼瘤促催乳生長激素細胞腺瘤、嗜酸干細胞腺瘤、多激素分泌細胞腺瘤偶，可為多內分泌腺瘤病型的組成部分。
垂體外性：異位GH分泌瘤（如胰腺癌肺瘤），GHRH分泌瘤（下丘腦錯構瘤胰、島細胞瘤、支氣管和腸道類癌等）。絕大多數由垂體瘤分泌過多GH所致，統稱為生長激素分泌瘤?！ ?/p>
診斷要點
1. 未成年者發病引起巨人癥。
2. 成年者發病表現為皮膚彌漫性肥大增厚。面部皮膚紋理增粗，皺紋加深，鼻唇溝增寬，舌、口唇變厚。
3. 指、趾尖逐漸增大，最后形成鼓錘狀。
5. 可出現其他內分泌障礙，如色素增加，婦女多毛，甲狀腺機能亢進，糖尿病等。
治療要點：
垂體腫瘤較小時，可放射治療。腫瘤較大時需手術治療。
巨人癥和肢端肥大的表現：
1、巨人癥：生長發育過度，身高多在2m左右，生長過速可持續到20歲以上。食欲強，肌肉發達，性欲旺，在衰退期，精神不振，乏力，背佝僂，陽痿，遲鈍。
2、肢端肥大癥：起病緩慢，頭痛，視力減退，視野缺損，特殊面容：下頜增大，眉弓及顴骨突出，唇厚，鼻大，舌大，面貌粗陋，臉皮變粗厚；手足肢端肥大。
（一）巨人癥 單純的巨人癥較少見，成年后半數以上繼發肢端肥大癥，臨床表現可分兩期：
1．早期（形成期） 發病多在青少年期，可早至初生幼嬰，本病特征為過度的生長發育，全身成比例地變得異常高大魁梧，遠超過同年齡的身高與體重。軀干、內臟生長過速，發展至10歲左右已有成人高大，且可繼續生長達30歲左右，身高可達210余cm，肌肉發達、臂力過人，性器官發育較早，性欲強烈，此期基礎代謝率較高，血糖偏高，糖耐量減低，少數患者有垂體性糖尿病。
2．晚期（衰退期） 當患者生長至最高峰后，逐漸開始衰退，表現精神不振，四肢無力，肌肉松弛，背部漸成佝僂，毛發漸漸脫落，性欲減退，外生殖器萎縮；患者常不生育，智力遲鈍，體溫下降，代謝率減低，心率緩慢，血糖降低，耐量增加。衰退期約歷時4～5年左右，病者一般早年夭折，平均壽限約20余歲。由于抵抗力降低，易死于繼發感染。
（二）肢端肥大癥起病大多數緩慢，病程長，癥狀亦分兩期：
1．形成期一般始自20～30歲，最早表現大多為手足厚大，面貌粗陋，頭痛疲乏，糖尿病癥群，腰背酸痛等癥狀，患者常訴鞋帽手套變小，必須時常更換。當癥狀發展明顯時，有典型面貌。由于頭臉部軟組織增生，頭皮及臉皮增粗增厚，額部多皺折，嘴唇增厚，耳鼻長大、舌大而厚、言語常模糊，音調較低沉。加以頭部骨骼變化，有臉部增長，下頜增大，眼眶上嵴、前額骨、顴骨及顴骨弓均增大、突出，牙齒稀疏，有時下門齒處于上門齒前，容貌趨丑陋，如有患者前后照相作對比，變化常明顯。四肢長骨，雖不能增長，但見加粗，手指足趾粗而短，手背足背厚而寬。
脊柱骨增寬，且因骨質疏松發生楔形而引起背部佝僂后凸，腰部前凸的畸形，患者易感背痛。皮膚粗糙增厚，多色素沉著，多皮脂溢出，多汗，毛發增多，現男性分布。男性性欲旺盛，睪丸脹大；女性患者經少、經閉、乳房較發達，泌乳期可延長至停止哺乳后數年之久。有時婦女患者雖無妊娠亦現持續性自發泌乳，甚至見于男性患者。
神經肌肉系統方面有不能安靜、易怒、暴躁、頭痛、失眠、神經緊張、肌肉酸痛等表現。頭痛以前額部及雙側顳部為主。糖尿病癥群為本癥中重要表現，稱為垂體性糖尿病，144例中有糖尿病者24％，其中少數病例對胰島素有抗藥性。
體檢除上述表現外還可見心臟增大，血壓增高，動脈硬化，肝臟增大，甲狀腺呈彌漫性或結節性增大，基礎代謝率可增高達十20％～+40％，血清蛋白結合碘大多數在正常范圍內，甲狀腺吸碘率也正常，故甲狀腺功能大多數屬正常，基礎代謝率增高可能與生長激素分泌旺盛促進代謝有關。血膽固醇、游離脂肪酸常較高，血磷一般于活動期偏高，大多在4．5～5．5mg/dl之間，可能是生長激素加強腎小管對磷的重吸收所致，血鈣與堿性磷酸酶常屬正常。X線檢查示顱骨蝶鞍擴大及指端叢毛狀等病變，磁共振可顯示垂體瘤的生長情況（圖15-12，13）。病程較長，大多遷延十余年或二、三十年久。
2．衰退期當病理發展至衰退期時患者現精神萎靡，易感疲乏，早期多健忘，終于多精神變態。皮膚、毛發、肌肉均發生衰變。腺瘤增大可產生腺垂體本身及四周組織受壓癥群。
一般病例晚期因周圍靶腺功能減退，代謝紊亂，抵抗力低，大多死于繼發感染以及糖尿病并發癥、心力衰竭及顱內腫瘤之發展?！ ?/p>
肢端肥大癥的病史癥狀及體征：
起病緩慢，早期可無癥狀，而后逐漸出現面增長變闊，眉及雙顴隆突，巨鼻大耳，唇舌肥厚，下頜漸突
出，牙齒稀疏，鼻翼與喉頭增大，語言鈍濁，容貌趨丑陋。指趾粗短、掌跖肥厚，全身皮膚粗厚、多汗、多脂。少數甲狀腺腫大，基礎代謝率增高，甲狀腺功能大多正常，少數亢進。內臟普遍肥大，胸廓增大。男子性欲亢進，女子多數月經紊亂、閉經、不育。半數伴糖耐量損害，多飲多尿，伴高催乳素血癥者可乳溢。晚期出現腫瘤壓迫癥狀，可有頭痛、視野缺損和高血壓，也可出現繼發性甲狀腺功能減退癥，繼發性腎上腺皮質功能減退，性腺萎縮和性功能減退癥，骨質疏松，脊柱活動受限等。垂體性巨人癥表現為兒童期過度生長，身材高大，四肢生長尤速。食欲亢進，臂力過人。晚期（衰退期）體力日漸衰弱。
二．輔助檢查：
（一）GH測定：基礎值>15ug/L，活動期高達100ug/L以上（正常＜5ug/L）。
（二）生長介素明顯升高（正常值75～200ug/L）。
（三）血糖增高糖耐量減低，葡萄糖抑制試驗：口服葡萄糖100g，服糖前及服糖后1/2、1、2、3、及4h分別抽血測GH。正常服糖后GH1h降至1ug/L以下2h降至5ug/L以下，4h后回升至5ug/L以上。本病GH呈自主性分泌不受抑制。
(四）鈣、磷測定：少數血清鈣、磷增高，尿鈣增高，尿磷降低。如持續或明顯高血鈣可能合并甲旁亢等其他多發性內分泌腺瘤病。
（五）X線檢查：頭顱增大，顱骨板增厚；多數蝶鞍擴大、前后床突破壞；鼻竇增大，枕骨粗隆明顯突出；四肢長骨末端骨質增生，指骨頂部呈叢毛狀增生。CT掃描有助于發現微腺瘤患者。
三．鑒別診斷：應與皮膚骨膜肥厚癥、空泡蝶鞍等鑒別?！ ?/p>
三. 臨床表現:
起病家長一般緩慢，使多錢診斷延誤15~20年，臨床表現決定于垂體瘤本身大小、發展速度、技術生長激素分泌情況電話以及對正常再世垂體組織壓迫的影響。惡劣股端肥大癥既有生長激素分泌過多，又可有促性腺激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質激素分泌不足，使功能亢進與功能減退相混雜?；颊邥\可有軟弱、乏力、缺乏活力。北京患者可伴有催乳素分泌過多而表現細心月經紊亂、溢乳、不育，男性則有性欲減退和陽援。腕部軟組織增生可壓迫正中神經，引起腕管綜合征。腰椎肥大可壓迫神經根而有劇烈疼痛。內臟亦可增大，尤其心臟、腎增大明顯。甲狀腺也可增大。皮垂與結腸息肉增多，足跟墊（heelpad）可增厚，肌軟弱無力，甚至表現肌痛。
肢端肥大癥患者成功預后較差，拼命病殘和死亡率較高，顯然與并發癥增多有關，平均壽命減少10年?；颊呖捎猩L激素分泌過多而表現膜島素抵抗，糖耐量減低乃至糖尿病，膜島素分泌增多引起高胰島素血癥，可伴有高甘油三酯血癥，脂蛋白脂酶和肝甘油三酯酶活性降低。肺部疾病發生率增高，肺功能異常，肺活量降低，總肺量增加可有上呼吸道和小氣道狹窄，從而增加呼吸道感染、喘鳴和呼吸困難；可有睡眠呼吸停頓綜合征，與舌大后脫垂、吸氣性咽下部塌陷有關，故而增加對待患者死亡率。
心血管疾病有病主要表現為心肌肥大、間質纖維化、心臟生活擴大、左心室功能減退、心力衰竭、冠心病和動脈粥樣硬化。高血壓與鈉潴留、細胞外容量增加、腎素-血管緊張骨科素-醛固酮系統活性降低、交感神經系統興奮性增加有關心。血管病變與GH升高和漫長病程有關系醫托。
股端肥大癥患者花消可有(OH)D建議水平增高，而有腸道鈣吸收增加和高尿鈣尿、結石增加。高磷血癥與腎小管磷再吸收增加有關。此外，骨轉換增加，有助于骨質疏松的發生。結腸息肉發生率高且結腸、直腸癌發生率增高，與皮垂增多相關?！ ?/p>
治療
治療方法
治療生長激素瘤，一是解決豐富占位性病變所引起的體征和仁術癥狀如頭痛視力改變，二是將生長激素分泌轉為正常，盡可能星期保存腺垂體功能，具體指標是血清IGF-降為醫術正常，葡萄糖負荷后血GH可轉為開的正常（<μg/L甚至<μg/L）治療搭理主要意思措施有三種：手術治療、放射療法、藥物治療。
治療原則
1.手術2.放療3.藥物療效評價： 1.治愈：（1）癥狀消失，視力、視野穩定或好轉，骨及軟組織增長停止；（2）因GH升高所致葡萄糖耐量減低恢復正常；（3）血清GH水平正常，TRH、L-DOPA試驗正常。2.好轉：（1）癥狀好轉，視力、視野穩定，骨及軟組織增長變緩；（2）因GH升高所致葡萄糖耐量減低有所改善。（3）血清GH水平接近正常，TRH、L-DOPA試驗可陽性。3.未愈：癥狀體征無改善，血清GH水平高。治療1、溴隱亭：從極小劑量1．25mg開始，每日1次，3日后可隔3～7日增加1．25～2．5mg，逐漸增至所需量．一般每日mg以上，分～3次口服。有效劑量可達每日mg。2、安宮黃體酮：每日mg，口服或肌注。3、雌二醇、甲地孕酮、氯丙嗪也有一定作用。4、能手術或術后復發者可行深度X線外照射或重粒子轟擊，也可鞍內植稿位素198Au、90Y等。5、有蝶鞍區壓迫癥狀者可考慮經額或經蝶手術?！ ?/p>
治療要點
在十九世紀六十年代末，Krulich等發現了一種大鼠下丘腦提取物，這種物質能抑制大鼠體內的下丘腦釋放生長素。26由于其能夠抑制生長素的釋放，故這種新發現的內源性物質被命名為“生長抑素”。27，28生長抑素最初在下丘腦細胞中被發現，然而后來人們在機體的許多其它細胞中也發現了這一物質的存在，如胰腺細胞、胃腸道細胞、中樞神經系統和外周神經系統等。
根據其在體內的分布情況，生長抑素可作為一種內分泌物質、旁分泌物質或神經內分泌物質而發揮作用。生長抑素的不同的生理學效應在根本上是其抑制作用。例如，在從下丘腦分泌到垂體門脈系統的過程中，生長抑制GH和TSH（促甲狀腺激素）的釋放。胃腸道分泌的生長抑素可抑制胃泌素、血管活性腸肽、胃動素等一系列胃腸激素的分泌，抑制胃酸、胃蛋白酶、水和電解質的分泌，降低胃腸血流和蠕動，此外，生長抑素還可抑制胰腺“D細胞”等特殊細胞釋放胰島素和胰高血糖素。
生長抑素能夠改變多種生理過程，這一特點表明它能夠用于疾病的防治。特別是設想通過生長抑素可以抑制GH的分泌而有效地治療肢端肥大癥，但由于生長抑素半衰期短，僅有2-3分鐘，且生物利用度低，28，30故其臨床應用受到很大限制。另外，生長抑素還有反跳作用，即停藥后機體將分泌更多的被抑制的激素，這也使得其臨床應用受到了限制，31因此，人們開始研究一種不受上述限制而又具有生長抑素治療作用的藥物，研究的成果就是善寧?（奧曲肽）?！ ?/p>
疾病治療
肢端肥大癥的治療方法應根據患者的病情輕重及性質而定，目前采用較多的為60Co放射療法以及γ刀治療?！ ?/p>
手術治療
通過經顱手術法或經蝶竇顯微手術法切除垂體瘤勱，以制止腺瘤分泌GH及PRL，減輕壓迫及浸蝕。療效較好健康搜索，視野恢復，視力恢復及內分泌癥狀改善等約占50%以上。不能耐受開顱手術的患者，適用于周身情況較差勱，術后病人恢復較快健康搜索目前經蝶骨手術切除垂體瘤方法應用較多?！ ?/p>
放射療法
有內照射及外照射方法。國內通常采用外照射方法，包括深部X線放射治療及重粒子放射治療等勱。內照射方法是通過手術。將放射物質源(一般有198Au及90Y等)植入蝶鞍內，直接對垂體瘤放射治療，減少周圍組織損傷，近年來γ刀治療發展迅速，對有適應證者勱不失為一種理想的選擇，療效多較確切，
藥物治療
常用的藥物包括：①多巴胺能激動藥勱：如溴隱亭，培高利特(硫丙麥角林)(pergolide mesilate)、利舒脲(麥角乙胺)和卡麥角林(cabergoline)等健康搜索。這類藥物對多數患者僅能使癥狀得到健康搜索一定改善，療效較差勱。用藥后血生長激素水平下降至5μg/L者，約占20%，垂體瘤縮小者僅占10%～15%。②生長抑素及其類似物：如奧曲肽(善得定)100μ，肌注健康搜索，2～3次/d；蘭瑞肽(索馬杜林)30mg勱，每2周肌注1次；生長抑素(施他寧)150μg勱，q12h肌注(但不宜長期應用)，。長期用藥價格昂貴并可引起膽囊炎、膽石癥健康搜索水平調節藥物劑量的治療過程中應根據血清生長激素，③對癥治療：對肢端肥大勱的風濕癥可給予非甾體抗炎藥對癥治療健康搜索，
近20年來采用溴隱亭(bromocriptine)及賽庚啶(cyproheptadine)治療肢端肥大癥及溢乳癥取得一定療效，癥狀緩解，可使GH及PRL分泌減少，目前臨床上還采用生長抑素激動藥SmS201～995即奧曲肽(sandostatin)治療肢端肥大癥并取得較好療效?！ ?/p>
骨礦代謝紊亂治療
對有較嚴重的骨質疏松與骨痛患者應給予鈣劑及維生素D制劑，或降鈣素治療，以減輕骨痛癥狀。一般僅有血磷升高或尿鈣增加的礦物代謝紊亂，而骨病明顯健康搜索的患者勱，主要仍健康搜索是以治療原發病為主，用其他治療不可。
參考
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