小兒先天性高氨血癥
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先天性高氨血癥（congenital hyperammonemia ）是由于尿素循環中某種酶缺陷所致的先天性代謝異常，致血氨增高，造成神經系統功能損害，臨床癥狀多為嘔吐、嗜睡、激惹、昏迷等。臨床罕見。
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小兒先天性高氨血癥的病因
【發病原因】
人每天進食，攝入蛋白質，在腸道中經消化分解可產生一定量的氨類。氨過量具毒性，對人體有害，但經肝臟尿素合成酶作用后合成尿素后排出體外。本病由于尿素循環中某種酶缺陷所致的先天性代謝異常，致血氨增高，造成神經系統功能損害，臨床癥狀多為嘔吐、嗜睡、激惹、昏迷等。
【發病機制】
1.尿素循環中的六種酶：氨是體液的正常成分，來源有體內氨基酸分解而產生的氨，以及由腸管吸收的氨。過量的氨具有神經毒性。人體對氨的主要解毒方式是在肝內將氨合成尿素，再隨尿排出。合成尿素的代謝途徑稱為尿素循環(urea cycle)。通過尿素循環和其他解毒方式，血氨得以維持于正常水平，一般為27～82μmol/L(50～130μg/dl)。尿素循環必須有6種酶的參與：
(1)氨甲酰磷酸合成酶(carbamyl phosphate synthetase,CPS)：形成氨甲酰磷酸。首先，在線粒體內，由ATP供給必要能量，氨與CO2在氨甲酰磷酸合成酶和變構激活因子N-乙酰谷氨酸的作用下形成氨甲酰磷酸。利于鳥氨酸循環的啟動。細胞液中則由谷氨酰氨與二氧化碳在ATP供能時合成氨甲酰磷酸以啟動嘧啶核苷酸的合成。
(2)鳥氨酸氨甲酰基轉移酶(ornithine transcarbamoylase，OTC)：合成瓜氨酸。氨甲酰磷酸在鳥氨酸氨甲酰基轉移酶的作用下與鳥氨酸縮合成瓜氨酸，瓜氨酸是不存在于蛋白質中的L-α-氨基酸，是動物體內氨基酸代謝尿素循環的中間產物。然后通過線粒體膜進入細胞質。
(3)精氨酰琥珀酸合成酶(argininosuccinate synthetase，AS)：形成精氨酰琥珀酸。在細胞質中，瓜氨酸和天冬氨酸經由精氨酰琥珀酸合成酶的作用形成精氨酰琥珀酸。
(4)精氨酰琥珀酸裂解酶(argininosuccinase，AL)：分解成為精氨酸和延胡索酸。精氨酰琥珀酸由精氨酰琥珀酸裂解酶分解成為精氨酸和延胡索酸。
(5)精氨酸酶(arginase，ARG)：分解成鳥氨酸和無毒尿素。然后，精氨酸酶(arginase，ARG)將精氨酸分解成鳥氨酸和無毒尿素，前者又被轉化為瓜氨酸，后者由腎排出。
(6)N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetylglutamate synthetase，NAGS)：尿素循環所需的N-乙酰谷氨酸(NAG)系由谷氨酸和乙酰輔酶A經過N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetylglutamate synthetase，NAGS)催化而成。
2.酶缺陷：當該循環中某一種酶有先天性缺陷時，由氨合成尿素的過程發生障礙，游離的氨蓄積體內，形成高氨血癥，臨床上表現為嚴重的中樞神經毒性，腦功能障礙。
小兒先天性高氨血癥的癥狀
【臨床診斷】
臨床癥狀：初生時正常，哺乳后外源性氨和體內蛋白分解的內源性氨均因酶的缺乏而不能合成尿素，故而出現高氨血癥，生后數天內開始嗜睡、拒哺乳、嘔吐。隨著血氨蓄積的增加，出現過度換氣、呼吸性堿中毒、體溫不升、呼吸暫停、肌張力低下或增高。可有驚厥發作。常致昏迷，進行性腦干功能減弱，顱內壓增高，多在嬰兒期死亡。兒童期起病的高氨血癥癥狀較輕，呈間歇性出現。對蛋白質不耐受，在食入較多蛋白或間發感染時血氨明顯升高，出現陣發性急性嘔吐、厭食、頭痛、共濟失調。可有嗜睡、神志模糊，甚至昏迷。有的有驚厥、行為異常、易激惹、多動或攻擊行為。慢性病程，可有發育不良，進行性腦變性癥狀，智力落后。精氨基琥珀酸尿癥有特殊的結節性脆發癥(trichorrhexis nodosa)。
尿素循環障礙類疾病的臨床表現主要是高氨血癥的毒性現象。各型疾病之間癥狀互相重疊，其嚴重程度與酶缺陷的程度相對平行。完全性酶缺陷的癥狀嚴重，起病早，新生兒期即出現暴發性高氨血癥的表現。部分性酶缺乏時，多在生后數月或更晚些起病。
【實驗室診斷】
1.檢查血氨以及血和尿中氨基酸定量來診斷高氨血癥。 2.再進行其他生化檢查以鑒別病因。 3.必要時需做酶活性測定或DNA分析以確診。
小兒先天性高氨血癥的診斷
小兒先天性高氨血癥的檢查化驗
1.代謝產物測定：A）血氨增高：血氨是正常體內代謝產物。來源于腸道產氨、腎臟泌氨、肌肉產氨等。機體通過合成尿素、谷氨酸、谷氨酰胺，以及經腎臟排出、肺臟呼出清除多余的氨來保持體內含量穩定。本病時血氨常為234.8～587μmol/L(400～1000μg/dl)，正常值為27～82μmol/L(46～139μg/dl)。高氨血癥昏迷時，血氨可高達352.2～1526.2μmol/L(600～2600μg/dl)。B）氨基酸定量分析：檢查血和尿的氨基酸，以判定有無特異性增高。應特別注意谷氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸、瓜氨酸、精氨酸和精氨酰琥珀尿的定量分析，以區別尿素循環的酶缺陷。C）蛋白負荷試驗：尿素循環障礙時，對蛋白食不耐受，可做蛋白負荷試驗以供臨床診斷和雜合子檢出。早餐自然進食，給蛋白質1g/kg，觀察血氨以及血、尿中氨基酸和乳清酸的變化，每2小時測1次，共3次。D）血糖、血氣分析、尿中有機酸檢測：尿素循環障礙時常有呼吸性堿中毒。有機酸尿癥也常伴高氨血癥，但與尿素循環疾病不同，因其血糖降低，有代謝性酸中毒，尿中排出特異的有機酸。
2.酶活性測定：可取肝細胞、紅細胞、皮膚纖維細胞等做活體檢查。氨甲酰磷酸合成酶(CPS)活性缺乏引起的高氨血癥需經皮做肝活檢以測定CPS活性。鳥氨酸氨甲酰基轉移酶(OTC)缺乏的診斷也需測肝細胞OTC活性。瓜氨酸血癥的診斷應測精氨基琥珀酸合成酶(AS)的活性是否缺乏，此時可用肝細胞或皮膚成纖維細胞的酶。精氨基琥珀酸尿癥時，可測肝細胞、末梢紅細胞、皮膚成纖維細胞內精氨基琥珀酸裂解酶(AL)的活性。疑為精氨酸血癥時，應測肝、紅細胞、白細胞精氨酸酶的活性。
3.基因分析：可以用分子遺傳學方法進行DNA診斷的有OTC缺乏和CPS缺乏。
4.雜合子檢出 ： 可根據家系分析、蛋白負荷試驗、基因分析或酶活性檢查。腦電圖檢查有異常腦波，有條件時做腦CT檢查，其他常規檢查有B超和X線等檢查。
5.產前診斷： 遺傳性疾病在治療上尚無特效方法，所以需重視產前診斷。羊水細胞或絨毛做基因分析，可以早期診斷OTC缺乏。測羊水細胞或絨毛的酶活性，可診斷AL缺乏和AS缺乏;測羊水中特殊的氨基酸水平，可助診斷。
小兒先天性高氨血癥的鑒別診斷
1.各種有機酸血癥，如丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥和Ⅱ型戊二酸尿癥等；有機酸尿癥(organic acidurias) 常伴高氨血癥。其特點是：血氨基酸定量正常，尿乳清酸不高，尿中有特異的有機酸增多，血糖低，血甘氨酸增高，有代謝性酸中毒。常見臨床癥狀有意識障礙如嗜睡、倦怠、譫妄和強直痙攣，或癡呆等。
2.脂肪酸β氧化障礙，如中鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏等。
3.堿性氨基酸轉運缺陷： A）賴氨酸尿性蛋白不耐癥(lysinuric protein intolerance) 伴有高氨血癥。由于腎小管和腸上皮對精氨酸、賴氨酸及鳥氨酸的轉運缺陷，血中有上述各氨基酸的增高，影響尿素循環的代謝功能。 B）HHH綜合征（高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸血癥綜合征）(hyperammonemia hyperonithinemia homocitrullinuria) ：鳥氨酸向線粒體內的轉運障礙。
4.新生兒一過性高氨血癥(neonatal transient hyperammonemia)：發病機制不明。主要見于早產兒或低體重兒。血氨極高者癥狀出現早，有嚴重神經系統抑制癥狀，呼吸困難。如及早血液透析，可在5天內癥狀緩解。
這些疾病通常都伴有酮、酸中毒和低血糖，且通過檢測血、尿液中的氨基酸和有機酸成分即可鑒別。
小兒先天性高氨血癥的并發癥
出現呼吸性堿中毒（以原發的PCO2降低（＜4.67kPa）和pH值增高（＞7.45）為特征的低碳酸血癥。可根據病史和臨床表現可初步做出診斷，血氣分析可以確定診斷血液PH值增高，PCO2下降，HCO3-下降等特性可確診）、呼吸暫停，可有驚厥發作，常致昏迷，進行性腦干功能減弱（腦干位于顱后窩內，俯臥于顱底蝶鞍斜坡上，上接間腦，下端在枕骨大孔處延續為脊髓，腦干向下向上分為延髓、腦橋和中腦三部分。當腦干功能減弱時，臨床癥狀為：意識障礙、眩暈發作、運動障礙、感覺障礙等），顱內壓增高，繼發感染，共濟失調，行為異常，可有發育不良，智力落后等。
小兒先天性高氨血癥的預防和治療方法
(一)治療：遺傳性疾病，無特效治療方法。治療原則是：糾正患兒的生化代謝異常，但同時又應保障其生長發育的營養需求。
1.急性高氨血癥性昏迷的治療
(1)清除致病因素：靜脈滴注葡葡糖和胰島素，以補充熱卡，減少體內蛋白分解。禁蛋白攝入。做血液透析或腹腔透析：以清除過多的氨。
(2)藥物治療：
A）苯甲酸鈉：靜脈注入苯甲酸鈉0.25g/kg，隨之0.25～0.5g/(kg.d);或用同量的苯乙酸鈉。苯甲酸鈉親油性較大，易穿透細胞膜進入細胞體內，干擾細胞膜的通透性，抑制細胞膜對氨基酸的吸收。
B）鹽酸精氨酸：0.8g/kg即刻給，以后0.2～0.8g/(kg.d)。需注意滴注速度。若滴注太快，可能會引起流涎、潮紅、嘔吐等不良反應。
2.尿素循環缺陷時的高氨血癥常需長期治療。
(1)飲食療法：長期控制飲食。給低蛋白飲食。OTC缺乏時，蛋白入量0.6g/(kg.d)，補充必需氨基酸0.5～0.7g/(kg.d)，瓜氨酸0.18mg/(kg.d)，精氨基琥珀酸尿癥時，蛋白入量1.2～1.5g/(kg.d)，補充精氨酸0.4～0.7g/(kg.d)。
(2)建立代謝旁路：用藥物建立代謝旁路，以排出過多的氨，使血氨近于正常。可用的藥物有：A）苯甲酸鈉：0.25g/(kg.d)，可與甘氨酸結合，形成馬尿酸，很快由尿排出。B）苯乙酸鈉：可與谷酰胺結合為苯乙酰谷酰胺，很快由尿排出。C）精氨酸：是尿素循環的底物，可促氮產物(氨)的排出。一般0.4～0.7g/(kg.d)。D）氨甲酰谷氨酸：可提供N-乙酰谷氨酸，以活化尿素循環第一步所需的CPS酶。
3.其他治療 應避免應激反應和間發感染，以防高氨血癥加劇。有驚厥者，不宜應用丙戊酸鈉（一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，主要分布在細胞外液，在血中大部分與血漿蛋白結合），因可能誘發嚴重的高氨血癥。肝移植對CPS缺乏和OTC缺乏有一定效果。
(二)預后
本癥為遺傳性疾病，需終生治療，神經系統損害常持續加重。
小兒先天性高氨血癥的護理
遺傳性疾病治療難度高，一般需終生治療，治療費用昂貴。因此需做好遺傳學咨詢工作，必要時可終止妊娠。
產前檢查需注意：
1.雜合子檢出：可根據家系分析，蛋白負荷試驗，基因分析或酶活性檢查。
2.羊水細胞或絨毛做基因分析：可以早期診斷OTC缺乏。測羊水細胞或絨毛的酶活性，可診斷AL缺乏和AS缺乏;測羊水中特殊的氨基酸水平，可助診斷。
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