核與化學損傷/芥子氣中毒機理
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芥子氣中毒機理雖早有研究，但迄今尚未完全闡明。目前認為，芥子氣在體內主要與核酸、酶、蛋白質等生物大分子結合，特別對DNA的烴化作用是引起機體廣泛損傷的生物學基礎，它與抗癌化療藥物烴化劑（或烷化劑）具有類似的藥理學與毒理學性質。
（一）烴化作用
芥子氣是典型的雙功能烴化劑（bifunctional alkylating agent），具有廣泛的烴化作用。芥子氣分子中的硫原子具有兩對未共用的電子；氯是電負性較強的原子。由于氯原子的誘導效應，硫原子上的未共用電子對沿著氯誘導效應的方向移動，促進氯原子分離。所以，溶解于水或體液等極性溶液中的芥子氣迅速解離，內部電子重新排列，形成正碳離子或正硫離子。正硫離子又稱锍離子（sulfonium ion）具有很強的親電性（electrophilicity）極易與生物大分子的親核性原子（nucleophilic atom）S、N、O等起烴化反應，形成以共價鍵結合的不同逆性的烴化產物（圖13-1）。
細胞內許多重要成分含有S、N、O等親核中心（nucleophilic center），它們對烴化劑具有強度不同的親和力，其順序為S＞N＞O。生理條件下，芥子氣與體內許多親核性基團如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基及咪唑基等反應。所以，芥子氣具有廣泛和復雜的生物學作用。
（二）對核酸的作用
DNA對芥子氣極為敏感，是芥子氣攻擊的主要對象，也是芥子氣基因毒性和細胞毒性的物質基礎。DNA中的堿基極易被芥子氣烴化，此一作用主要發生在鳥嘌呤的N7、O6、N2與腺嘌呤的N1、N6等位置。在堿性條件下，胞嘧啶的O2亦可被烴化。其中在鳥嘌呤的N7與O6位置上的烴化最為重要。核酸鏈中的磷酸二酯烴化可形成不穩定的磷酸三酯。
圖13-1 親核中心（Y-、Z-）與芥子氣的烴化反應
芥子氣為雙功能烴化劑，具有兩個烴化功能基團（或臂）。因此，它與DNA的烴化作用可能有雙烴化（bifunctional alkylation）和單烴化（monofunctional alkylation）兩種方式。雙烴化又有鏈間交聯（interstrand crosslinking）和鏈內交聯（intrastrand crosslinking）之分。前者發生在兩條互補鏈之間，后者則發生于同一鏈內（圖13-2）。雙烴化也可發生在DNA與蛋白質之間（。至于單烴化則是芥子氣單臂與DNA成分之間的聯結。
DNA鳥嘌呤N7位烴化產物不穩定，通過固有或酶促作用從脫氧核糖—磷酸鍵上脫落（脫嘌呤反應），形成無嘌呤DNA。隨之在無嘌呤核酸內切酶的作用下，切除無嘌呤部位，致使脫氧核糖—磷酸主鍵斷裂，結果在DNA兩條螺旋鏈上出現單鏈或雙鏈斷裂。
DNA烴化損傷的毒理學作用主要有兩方面：細胞毒作用和遺傳信息障礙。
圖13-2 芥子氣（H）與DNA鏈中鳥嘌呤（G）可能的聯結方式
由于DNA烴化反應和鏈斷裂，引起DNA分子扭曲變形與DNA模板損傷。尤其是鏈間交聯的存在，嚴重影響DNA復制時兩條配對鏈的裂開，因而使正常半保留復制過程發生障礙（即DNA失去模板功能），或使復制后DNA分子結構與生化功能發生改變。結果導致細胞有絲分裂抑制（DNA復制是細胞有絲分裂的前提）和細胞分裂增殖阻抑，嚴重者導致細胞死亡（圖13-3）。一般認為，DNA鏈間交聯是細胞毒作用的主要原因，而鏈內交聯和DNA與蛋白質交聯則是細胞毒作用的次要因素。有人認為，DNA鳥嘌呤N7位置烴化是細胞毒作用的始發部位，而O6位置烴化與致突、致癌、致畸等遺傳信息障礙密切相關。
圖13-3 DNA烴化損傷導致細胞毒作用機理示意圖
業已證明，DNA雙烴化（鏈間交聯）主要引起細胞毒作用，導致細胞死亡；單烴化則較少引起細胞死亡，但能導致DNA遺傳信息障礙，如DNA鳥嘌呤N7位置單烴化產物脫落后遺留下一個空隙（gap），該空隙在復制和轉錄過程中，可能導致錯誤堿基的摻入，因而引起突變、癌變和畸變等遺傳信息障礙。
芥子氣對RNA作用與DNA相似，主要也作用于鳥嘌呤的N7位置。RNA烴化影響氨基酸縮合，致使蛋白質合成代謝障礙干擾細胞功能（圖13-3）。實驗表明，無論原核或真核細胞本身都具有DNA修復能力，在一定的程度上能切除DNA的損傷部位，恢復DNA正常結構與功能。
（三）對蛋白質的作用
芥子氣除通過對核酸的作用影響蛋白質合成外，還可與蛋白質肽鏈中的親核基團直接發生烴化作用，特別與細胞內結構蛋白的烴化反應具有重要的毒理學意義。芥子氣烴化作用的主要功能基團是：賴氨酸的氨基、谷氨酸的羧基以及谷胱甘肽和半胱氨酸的巰基等。用標記芥子氣（35S）與酵母實驗表明，有50％與35S與谷胱甘肽結合，10％35S結合的細胞膜上，其余40％與細胞微細胞結構結合。芥子氣還易與血清蛋白及核蛋白作用。烴化后的蛋白質發生變性、補體失活以及免疫功能下降等。
（四）對酶的作用
芥子氣對已糖激酶、膽堿酯酶、胃蛋白酶及某些脫氫酶與氧化酶等至少30多種酶有抑制作用。已糖磷酸激酶的抑制可影響糖的酵解和轉化，導致糖代謝障礙及組織營養失調。皮膚損傷也可能與此過程有關。芥子氣對乳酸脫氫酶的活性有明顯的抑制作用。氮芥中毒使大鼠小腸隱窩細胞溶酶體葡糖苷酸酶（β－glucuronidase）的活性增高8倍。參與核酸聚合的核苷酸激酶和多核苷酸磷酸化酶受到抑制后，可加重核酸的代謝障礙?，F認為，芥子氣對酶的作用直接烴化反應和通過DNA損傷的間接誘導作用。酶對芥子氣的敏感性不高，特異性不強，因而其重要性遠不如DNA。
（五）細胞毒性作用
芥子氣的細胞毒性作用是芥子氣損傷作用的重要特征之一。不同生長周期的細胞，對芥子氣的敏感性亦不同；S期細胞（DNA合成期）和G2期細胞（合成后期）對芥子氣最敏感，處于分裂期（M期）細胞則相對不敏感。因此，增殖旺盛的淋巴細胞、骨髓造血細胞、腸粘膜上皮細胞、睪丸造精細胞等對芥子氣最為敏感，使其呈現“無生殖能力”狀態。同時也決定了芥子氣中毒的特殊損傷部位。此外，處于不同分化階段血細胞的敏感性也不同。即造血干細胞最敏感，幼稚細胞其次，成熟細胞則較不敏感。
芥子氣抑制細胞有絲分裂，引起染色體損傷，包括斷裂、缺失、交換和畸變，以及各種細胞的突變、癌變和畸變等。在一定條件下，及時正確的DNA修復可保持染色體結構的完整性。
實驗證明，DNA和蛋白質合成對芥子氣的敏感性不同。DNA合成顯著抑制，細胞分裂延遲，而蛋白質成仍在繼續進行，二者失去平衡，因此細胞增大，最終導致細胞崩解死亡。應用蛋白質合成抑制放線菌酮（cycloheximide）使二者生物合成恢復平衡，可減低或消除芥子氣的細胞毒性作用。
芥子氣皮膚細胞毒性的發生和發展過程包括：芥子氣烴化細胞DNA鳥嘌呤導致無嘌呤核酸的形成，無嘌呤核酸內切酶將DNA無嘌呤部位切除，于是DNA鏈斷裂，通過酶的激活作用，激活多聚（ADP-核糖）聚合酶［Poly(ADP-ribose)polymerase，PADPRP］，該酶利用NAD+作為基質合成多聚ADP-核糖體，因而大量消耗細胞NAD+，導致NAD+含量降低或缺失、糖酵解抑制并激活單磷酸已糖旁路，導致蛋白相得益彰釋放，最終使細胞發生病理改變。
芥子氣的細胞毒作用，與一般酸堿腐蝕劑、蛋白凝固劑或燒傷不同，后者能迅速殺死細胞，前者與細胞生化成分作用雖然迅速，但導致細胞損傷和死亡卻有一個過程，這與臨床上有一潛伏期是一致的。因此，在芥子氣損傷早期往往不易確定細胞損傷程度。
（六）對神經系統的作用
大劑量芥子氣中毒的，中樞神經系統高級部位活動的變化出現最早。早期出現興奮和驚厥，尤以下肢出現強烈，有時出現陣發性抽搐，并迅速轉入抑制麻痹。此外，還有明顯的副交感神經系統興奮癥狀，如流涎、腸平滑肌痙攣等。病程迅速而劇烈，死亡甚快。動物在麻醉下中毒出現的癥狀較未麻醉動物有明顯的減輕。
芥子氣作用于皮膚粘膜感受器，很快引起病理反射，阻斷此反射通路，可阻止病理過程的發展。實驗證明，在染毒皮膚周圍用奴夫卡因封閉，病變程度不僅比對照輕，病程慢，愈合也較快。此外，用芥子氣刺激一側坐骨神經向心端，可引起對側下肢潰瘍，且經外不愈。
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