水蛭素
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水蛭素(hirudin)是水蛭（Leech）及其唾液腺中已提取出多種活性成分中活性最顯著并且研究得最多的一種成分，它是由65—66個氨基酸組成的小分子蛋白質(多肽)。水蛭素對凝血酶有極強的抑制作用，是迄今為止所發現最強的凝血酶天然特異抑制劑。動物試驗與臨床研究表明，水蛭素能高效抗凝血、抗血栓形成，以及阻止凝血酶催化的凝血因子活化和血小板反應等進一步血瘀現象。此外，它還能抑制凝血酶誘導的成纖維細胞的增殖和凝血酶對內皮細胞的刺激。與肝素相比，它不僅用量少，不會引起出血，也不依賴于內源性輔助因子；而肝素則有引起出血的危險，在彌漫性血管內凝血的發病過程中抗凝血酶III往往減少，這將限制肝素的療效，采用水蛭會有較好的效果。
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2.應用
水蛭素是一類很有前途的抗凝化瘀藥物，它可用于治療各種血栓疾病，尤其是靜脈血栓和彌漫性血管凝血的治療；也可用于外科手術后預防動脈血栓的形成，預防溶解血栓后或血管再造后血栓的形成；改善體外血液循環和血液透析過程。在顯微外科手術中常因為吻合處血管栓塞而導致失敗，采用水蛭素可促進傷口愈合。研究還表明，水蛭素在腫瘤治療中也能發揮作用。它能阻止腫瘤細胞的轉移，已證明有療效的腫瘤如纖維肉瘤，骨肉瘤，血管肉瘤，黑素瘤和白血病等。水蛭素還可配合化學治療和放射治療，由于促進腫瘤中的血流而增強療效。
動物試驗和臨床研究表明，靜脈或皮下注射水蛭素均無明顯毒副作用，無論急性、亞急性的毒性試驗，對血壓、心率、血相、出血時間和血液化學成分均不受影響，呼吸系統也沒有影響，無過敏反應，一般無特異抗體發現。半致死劑量LD50＞50mgAg，遠大于治療所用的劑量(1mgAg)。尤其值得指出的是，水蛭素可以口服，這給用藥帶來很大方便。水蛭素比較穩定，胰蛋白酶和糜蛋白酶并不破壞其活性，而且水蛭素的某些水解片段仍有抑制凝
血酶的作用，這就可以解釋為何口服中藥水蛭提取液仍然有療效的原理。
近年來在我國以水蛭素為主要成分的中成藥已有許多種，如腦血康口服液、抗血栓片、活血通膠囊等，其年產值達數千萬元。含水蛭的新藥也在不斷研究和推出。利用基因工程生產重組水蛭類多肽藥物，以取代水蛭素或作為抗凝化瘀藥的添加成分，這在近期內就可實現。作為注射劑用于心血管系統疾病和腫瘤治療藥物，則還需要進一步的臨床研究。毋庸置疑，重組水蛭素類多肽藥物的開發將會帶來巨大的社會效益和經濟效益。
3.重組水蛭素
由于水蛭素具有重要開發價值，而水蛭的來源有限，故國內外醫藥界均著重研究通過基因工程獲得重組水蛭素。1986年后，重組水蛭素已在大腸桿菌和酶母中分別表達成功，與天然水蛭素相比，重組水蛭素在第63位氨基酸(酪氨酸)上未硫酸酪化，活性略低，其余性質基本相同。在治療的劑量下靜脈注射無毒副反應。現國外一些大的生物技術公司對水蛭素己進入多方面的臨床研究。有關水蛭素類多肽的專利，每年布的數量至少在十多項以上，包括水蛭素類似的多肽，研究論文每年總在數十篇以上。1998年底重組水蛭素藥物在德國正式上市，1999年國批準上市，己注冊的國家有美國、歐洲、澳大利亞、新西蘭、南非等I0多個國家。
我們對重組水蛭素基因工程作了大量系統的研究，具有堅實的技術基礎。我們從國內養殖的醫用水蛭中克隆出水蛭素的cDNA進行測序，并合成了大腸桿菌偏愛密碼子的水蛭素基因，構建了分泌型大腸桿菌表達載體，優化表達條件，獲得高效表達，產物直接分泌至跑外，大大簡化了下游工程。我們根據水蛭素的特性，設計了適合大規模生產的低成本的分離純化新工藝，無需高效液相層析或反相層析，只經三步純化，即獲得電泳純的產品。目前我們得到水蛭素的表達量、純度和得率均達到國際先進水平。
5.技術的發展前景
心血管系統疾病和腫瘤是主要危害人類健康的兩大類病害，防治這兩大類疾病的藥物是新藥研制的重點。水蛭在破血、逐瘀、通經、消痞等方面的療效已為我國數千年中醫實踐所證明，重組水蛭素在抗凝消栓以及配合腫瘤化療和放療上的作用也為國外臨床所證明。注射針劑的要求較高，目前在臨床主要用于抗深靜脈血栓。而作為口服藥劑在短期內即可取得經濟和社會效益。將重組水蛭素類多肽藥物取代水蛭或作為中成藥的添加成分，估計至少可獲得上億元的經濟效益。隨著臨床試驗的擴大，它將可以用于更多的疾病的防治，發展前景十分廣闊。
6 國內外同類技術比較
表達水平，純化工藝，產品質量與國外水平相當，某些技術指標超過國外，成本比國外低。
在美國，藥用重組水蛭素每毫克6美元。我國生產的成本低，如果每毫克降至人民幣6元，廣大患者就有可能承受得起。國外重組水蛭素都采用針劑，我們正在研制口服劑型，口服無疑更易被病人接受，成本也可更多降低。尤其是它可以拓寬使用的范圍，用于各種血栓病的防治，或作為有關藥物的主要成分或添加成分，可開發更大的市場。
7.市場狀況及需求分析
在醫藥市場上，抗栓藥物的需求與日俱增，但由于天然水蛭來源有限，各國醫藥界都將注意力集中在重組水蛭素的開發上。美國、法國、瑞士、德國、英國、日本十多家生物技術公司和醫院都在臨床應用或研究重組水蛭素類多肽抗栓藥物治療血栓疾病的范圍和療效。1998年底，德國首先上市重組水蛭素藥物。1999年國也獲批準上市。目前己注冊的國家有歐洲、美國、澳大利亞、新西蘭、南非等十多個國家。
中國具有心血管疾病藥物和腫瘤藥物的巨大市場，水蛭素又是傳統中藥，因此重組水蛭素開發前景十分看好。
據估計，我國目前血栓病人約有2000萬人，如果其中l00萬人采用水蛭素治療，每年共需300—500公斤。
國際上常用肝素作為抗凝藥物，這類抗凝藥物的使用已有60多年歷史，需用量逐年增加。美國70年代每年就有1000萬病人使用肝素，大部分是手術后預防血栓的形成。僅美國肝素的年用量就超過9000億單位，約相當于6噸。研究表明，水蛭素素在許多性能上都優于肝素，它用藥量小，不引起出血，也不依賴于內源性輔助因子。
隨著臨床研究的廣泛開展，重組水蛭素的應用范圍不斷拓寬，它的需求也會日益增大。
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