病理學(xué)/腫瘤的生長方式和擴散

跳轉(zhuǎn)到：導(dǎo)航, 搜索

病理學(xué)

腫瘤
- 腫瘤的生長與擴散
  - 腫瘤生長的生物學(xué)
  - 腫瘤的生長方式和擴散
  - 腫瘤的分級與分期

1．腫瘤的生長速度 各種腫瘤的生長速度有極大的差異，主要決定于腫瘤細胞的分化成熟程度。一般來講，成熟程度高、分化好的良性腫瘤生長較緩慢，幾年甚至幾十年。如果其生長速度突然加快，就要考慮發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變的可能。成熟程度低、分化差的惡性腫瘤生長較快，短期內(nèi) 即可形成明顯的腫塊，并且由于血管形成及營養(yǎng)供應(yīng)相對不足，易發(fā)生壞死，出血等繼發(fā)改變。

2.腫瘤的生長方式 腫瘤可以呈膨脹性、外生性和浸潤性生長：

（1）膨脹性生長：這是大多數(shù)良性腫瘤所表現(xiàn)的生長方式。由于這種瘤細胞生長緩慢，不侵襲周圍正常組織，隨著腫瘤體積的逐漸增大，有如逐漸膨脹的氣球，向四周組織推擠。因此腫瘤往往呈結(jié)節(jié)狀，周圍常有完整的包膜，與周圍組織分界清楚（圖7－3）。位于皮下者臨床觸診時可以推動，容易手術(shù)摘除，摘除后也不易復(fù)發(fā)。雖這種生長方式的腫瘤對局部器官、組織的影響主要為擠壓或阻塞，一般均不明顯破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能。

良性腫瘤的膨脹性生長（腎上腺皮質(zhì)腺瘤）

圖7－3　良性腫瘤的膨脹性生長（腎上腺皮質(zhì)腺瘤）

腫瘤呈卵圓形，有包膜，與周圍腎上腺組織分界清楚

（2）外生性生長：發(fā)生在體表、體腔表面或管道器官（如消化道，泌尿生殖道等）表面的腫瘤，常向表面生長，形成突起的乳頭狀、息肉狀、蕈狀或菜花狀的腫物。這種生長方式稱為外生性生長。良性腫瘤和惡性腫瘤都可呈外生性生長。但惡性腫瘤在外生性生長的同時，其基底部往往也呈浸潤性生長，又由于其生長迅速，血液供應(yīng) 不足，這種外生性腫物容易發(fā)生壞死脫落而形成底部高低不平、邊緣隆起的癌性潰瘍。

（3）浸潤性生長：為大多數(shù)惡性腫瘤的生長方式。瘤細胞分裂增生，侵入周圍組織間隙、淋巴管或血管內(nèi)，如樹根之長入泥土，浸潤并破壞周圍組織。因而此類腫瘤沒有包膜，與鄰近的正常組織緊密連接在一起而無明顯界限（圖7－4）。臨床觸診時，腫瘤固定不活動。手術(shù)切除這種腫瘤時，切除范圍比肉眼所見腫瘤范圍為大，因為這些部位也可能有腫瘤細胞的浸潤。

惡性腫瘤的浸潤性生長（食管鱗狀細胞癌）

圖7－4 惡性腫瘤的浸潤性生長（食管鱗狀細胞癌）

癌細胞形成大小、形狀不一的細胞巢，浸潤于管壁組織（包括肌層）間隙內(nèi)

3．腫瘤的擴散 具有浸潤性生長的惡性腫瘤，不僅可以在原發(fā)部位繼續(xù)生長、蔓延（直接蔓延）而且還可以通過多種途徑擴散至身體其他部位（轉(zhuǎn)移）。

（1）直接蔓延：隨著腫瘤的不斷長大，瘤細胞常常連續(xù)不斷地沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)束衣侵入并破壞鄰近正常器官或組織，并繼續(xù)生長，稱為直接蔓延。例如晚期子宮頸癌可蔓延至直腸和膀胱；晚期乳腺癌可穿過胸肌和胸腔甚至達肺。

（2）轉(zhuǎn)移（metastasis）：瘤細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，被帶到他處而繼續(xù)生長，形成與原發(fā)瘤同樣類型的腫瘤，這個過程稱為轉(zhuǎn)移。所形成的腫瘤稱為轉(zhuǎn)移瘤或繼發(fā)瘤。良性腫瘤不轉(zhuǎn)移，只有惡性腫瘤才可能發(fā)生轉(zhuǎn)移。常見的轉(zhuǎn)移途徑有以下幾種：

1）淋巴道轉(zhuǎn)移：瘤細胞侵入淋巴管（圖7－5）后，隨淋巴流首先到達局部淋巴結(jié)。例如乳腺外上象限發(fā)生的乳腺癌首先到達同側(cè)腋窩淋巴結(jié)；肺癌首先到達肺門淋巴結(jié)。瘤細胞到達局部淋巴結(jié)后，先聚集于邊緣竇，以后生長繁殖而累及整個淋巴結(jié)（圖7－6），使淋巴結(jié)腫大，質(zhì)地變硬，切面常呈灰白色。有時有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié) 由于瘤組織侵出被膜而互相融合成團塊。局部淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移后，可繼續(xù)轉(zhuǎn)移至下一站的其他淋巴結(jié)，最后可經(jīng)胸導(dǎo)管進入血流再繼發(fā)血道轉(zhuǎn)移。

腫瘤的淋巴道轉(zhuǎn)移

圖7－5 腫瘤的淋巴道轉(zhuǎn)移

肺內(nèi)血管周圍淋巴管擴張，充滿瘤細胞團（瘤細胞栓子）

癌的淋巴道轉(zhuǎn)移模式圖

圖7－6癌的淋巴道轉(zhuǎn)移模式圖

—→淋巴流向　……→癌細胞流向

2）血道轉(zhuǎn)移：瘤細胞侵入血管后可隨血流到達遠隔器官繼續(xù)生長，形成轉(zhuǎn)移瘤。由于動脈壁較厚，同時管內(nèi)壓力較高，故瘤細胞多經(jīng)小靜脈入血。少數(shù)亦可經(jīng)過淋巴管入血。血道轉(zhuǎn)移的運行途徑與血栓栓塞過程相同，即侵入體循環(huán)靜脈的腫瘤細胞經(jīng)右心到肺，在肺內(nèi)形成轉(zhuǎn)移瘤，例如骨肉瘤等的肺轉(zhuǎn)移；侵入門靜脈系統(tǒng)的腫瘤細胞,首先形成肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，例如胃、腸癌的肝轉(zhuǎn)移等；侵入肺靜脈的腫瘤細胞或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤通過肺毛細血管而進入肺靜脈的瘤細胞，可經(jīng)左心隨主動脈血流到達全身各器官，常見轉(zhuǎn)移腦、骨、腎及腎上腺等處。因此，這些器官的轉(zhuǎn)移瘤常發(fā)生在肺已有轉(zhuǎn)移之后。此外，侵入胸、腰、骨盆靜脈的腫瘤細胞，也可以通過吻合支進入脊椎靜脈叢（Batson脊椎靜脈系統(tǒng)），例如前列腺癌就可通過此途徑轉(zhuǎn)移到脊椎，進而轉(zhuǎn)移到腦，這時可不伴有肺的轉(zhuǎn)移。

血道轉(zhuǎn)移雖然可見于許多器官，但最常見的是肺，其次是肝。故臨床上判斷有無血道轉(zhuǎn)移，以確定患者的臨床分期和治療方案時，作肺部的X線檢查及肝的超聲等影像學(xué)探查是非常必要的。轉(zhuǎn)移瘤在形態(tài)上的特點是邊界清楚并常為多個散在分布的結(jié)節(jié)，且多接近器官的表面（圖7－7）。位于器官表面的轉(zhuǎn)移瘤，由于瘤結(jié)節(jié)中央出血、壞死而下陷，可形成“癌臍”。

3）種植性轉(zhuǎn)移：體腔內(nèi)器官的腫瘤蔓延而于器官表面時，瘤細胞可以脫落并象播種一樣，種植在體腔和體腔內(nèi)各器官的表面，形成多數(shù)的轉(zhuǎn)移瘤。這種轉(zhuǎn)移的方式稱為種植性轉(zhuǎn)移或播種。種植性轉(zhuǎn)移常見于腹腔器官的癌瘤。如胃癌破壞胃壁侵及漿膜后，可種植到大網(wǎng)膜、腹膜、腹腔內(nèi) 器官表面甚至卵巢等處。肺癌也常在胸腔內(nèi)形成廣泛的種植性轉(zhuǎn)移。漿膜腔的種植性轉(zhuǎn)移每伴有漿液性血性積液。這是由于漿膜下淋巴管或毛細血管被癌栓阻塞，或漿膜受癌的刺激，使其內(nèi)毛細血管的通透性增加而致滲出增多，并由于血管被癌細胞破壞而引起出血這故。抽吸積液作細胞學(xué)檢查常可查見癌細胞。腦部的惡性腫瘤，如小腦的髓母細胞瘤（medulloblastoma）亦可經(jīng)腦脊液轉(zhuǎn)移到腦的其他部位或脊髓，形成種植性轉(zhuǎn)移。值得注意的是，手術(shù)也可能造成種植轉(zhuǎn) 移，應(yīng)注意盡量避免。

肺內(nèi)的血道轉(zhuǎn)移性癌

圖7－7 肺內(nèi)的血道轉(zhuǎn)移性癌

肺的切面上可見多數(shù)大小不等的圖形癌結(jié)節(jié)，邊界清楚

4．惡性腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移機制

（1）局部浸潤：惡性腫瘤局部浸潤的機制目前尚未十分明了，但已知是一個由一系列步驟組成的復(fù)雜過程。前面提到的浸潤能力強的瘤細胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤血管形成對此都起著重要的作用。局部浸潤發(fā)生時，由細胞粘附分子（cell adhesion molecules）介導(dǎo)的腫瘤細胞彼此之間的粘附力減弱和瘤細胞與基質(zhì)的附著力增加是近年來關(guān)于侵潤機制研究的重點。已有資料顯示，在動物高浸潤性的腫瘤細胞株，其瘤細胞表面的一種粘附分子——上皮粘連素（E—cadherin）的表達減少，而如將編碼上皮粘連素DNA插入到瘤細胞基因組中，則可使其喪失轉(zhuǎn)移和浸潤能力。瘤細胞彼此分散才能侵入細胞外基質(zhì)(extracellular　matrix,ECM)。細胞外基質(zhì)在機體內(nèi)分隔上皮組織和結(jié)締組織，包括基底膜和間質(zhì)性結(jié)締組織，主要是由膠原、糖蛋白和蛋白多糖組成。正常上皮細胞與基質(zhì)的結(jié)合是通過存在于上皮細胞膜表面的整合素（integrin）的粘附分子與存在于基質(zhì)中的其配體的結(jié)合來實現(xiàn)的。

癌細胞的ECM主要成成分——基底膜的侵襲是一主動過程，可分為三個步驟：①癌細胞附著于基底膜（attachment）：正常上皮細胞具有的一種整合素——層粘連蛋白（laminin,LN）的受體，只分布在細胞的基底面，能與基底膜的LN分子結(jié)合而使上皮細胞附著。而癌細胞則有更多的LN受體，分布于癌細胞的整個表面，使癌細胞更容易與基底膜粘附。例如已發(fā)現(xiàn)，人的侵潤性乳腺癌細胞與LN的結(jié)合能力為正常或良性乳腺上皮細胞的50倍，這類病人發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機會大大高于LN受體較少的乳腺癌病人。纖維粘連蛋白（fibronectin,FN）也是基底膜的成分，可與上皮細胞表面的一種整合素——FN受體結(jié)合而使細胞附著于基底膜。癌細胞FN受體表達增加和其侵襲性之間也存在于與LN類似的關(guān)系；②細胞外基質(zhì)的降解（degradation）；在癌細胞與基底膜緊密接觸4～8小時后，ECM的成分，如LN、 FN、蛋白多糖和膠原纖維（Ⅳ型）可被癌細胞直接分泌的蛋白溶解酶（包括Ⅳ型膠原酶、尿激酶型胞漿素原活化物、組織蛋白酶D等）溶解，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損。癌細胞也可誘導(dǎo)宿主細胞（如纖維母細胞）產(chǎn)生蛋白酶，使ECM溶解。Ⅳ型膠原酶是一種金屬蛋白酶，能分解上皮和血管基底膜的Ⅳ型膠原纖維，已有報告指出在乳腺癌和胃癌細胞有這種酶的過度表達。動物實驗還發(fā)現(xiàn)Ⅳ型膠原酶的抑制劑可以大大減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生；③癌細胞的移出（migration）；癌細胞通過被溶解的基底膜缺損處游出是借助于自身的阿米巴運動。近來發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的衍生的細胞激肽，如自分泌移動因子（autocrine motility factor）可介導(dǎo)瘤細胞的移動。基質(zhì)成分（如膠原、LN）的降解產(chǎn)物和某些生長因子（如胰島素樣生長因子Ⅰ和Ⅱ）對癌細胞有化學(xué)趨向性。癌細胞穿過基底膜后，重復(fù)上述步驟進一步溶解間質(zhì)性的結(jié)締組織，在間質(zhì)中移動。到達血管壁時，可以以同樣方式穿過血管的基底膜進入血管（圖7－8）。

（2）血行播散：進入血管的癌細胞形成新的轉(zhuǎn)移灶的可能性小于千分，因單個癌細胞進入血管后絕大多數(shù)為機體的免疫細胞消滅。但被血小板凝集成團的癌細胞形成的瘤栓則不易被消滅，并可與形成栓塞處的血管內(nèi)皮細胞粘附，然后以前述機制穿過血管內(nèi)皮和基底膜，形成新的轉(zhuǎn)移灶（圖7－8）。由于腫瘤的異質(zhì)化而選擇出的高侵襲性的瘤細胞亞克隆，尤其容易形成廣泛的血行播散。

轉(zhuǎn)移的發(fā)生不是隨機的。早在1889年P(guān)aget在對700多側(cè)乳腺癌的轉(zhuǎn)移進行分析后，就發(fā)現(xiàn)有明顯的器官傾向性，并提出有名的“種子和土壤”學(xué)說。血行轉(zhuǎn)移的位置和器官分布，在某些腫瘤具有特殊的親和性，如肺癌易轉(zhuǎn)移到腎上腺和腦；甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨；乳腺癌常轉(zhuǎn)移到肺、肝、骨、卵巢和腎上腺等。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因還不清楚，可能是由于這些器官的血管內(nèi)皮上有能與進入血循環(huán)的癌細胞表面的粘附分子特異性結(jié)合的配體（如血管細胞粘附分子），或者由于靶器官能夠釋放某些吸引癌細胞的化學(xué)吸引物質(zhì)（如胰島素樣生長因子 Ⅰ和Ⅱ）。此外，轉(zhuǎn)移瘤在某些組織或器官中不易形成，也可能與這些器官或組織的環(huán)境不適合腫瘤的生長有關(guān)。如脾雖然血液循環(huán)豐富但轉(zhuǎn)移癌少見，可能是因為脾是免疫器官；橫紋肌轉(zhuǎn)移瘤很少，可能是因為肌肉經(jīng)常收縮使瘤細胞不易停留或肌肉內(nèi)乳酸含量過高，不利于腫瘤生長。

（3）腫瘤轉(zhuǎn)移的分子遺傳學(xué)：目前尚發(fā)現(xiàn)一個單獨的轉(zhuǎn)移基因，但已發(fā)現(xiàn)一種腫瘤抑制基因——nm23的表達水平與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力之間存在有意義的關(guān)系。在小鼠模型中，nm23的表達高者具有低轉(zhuǎn)移性；nm23表達低10倍者伴有高轉(zhuǎn)移。人類的nm23基因定位于第17位號染色體。在侵襲性強的腫瘤中nm23基因丟失。臨床上對人乳腺癌的觀察發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少于三個者，nm23蛋白表達水平高；而有廣泛轉(zhuǎn)移者nm23蛋白表達的水平一般均低。如能將nm23蛋白作為標記物來預(yù)測轉(zhuǎn)移并且在治療上用于抑制轉(zhuǎn)移，將是腫瘤治療的一個突破。現(xiàn)此問題正在積極研究中。