精神藥品/苯二氮 類藥物使用原則
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苯二氮 類（benzodiazepines，BZD）藥物具有卓越的抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠效果，以及較好的安全特性，此類藥物在世界上使用廣泛，但其濫用問題也成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。
一、藥理特性
BZD具有抗焦慮、抗驚厥、肌肉松弛、鎮(zhèn)靜和催眠等作用。
BZD的藥理特性主要來自于動物實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)表明，該類藥物對實(shí)驗(yàn)動物具有明顯的抗沖突、抗懲罰以及抗焦慮作用。BZD的肌肉松弛作用是由脊髓介導(dǎo)的，抗焦慮作用是由皮層和邊緣系統(tǒng)介導(dǎo)的，共濟(jì)失調(diào)是BZD作用于小腦而引起的，催眠作用是通過網(wǎng)狀系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的，而遺忘效果可能是作用于海馬所致。BZD對睡眠影響的研究較多，BZD能增加總的睡眠時間，減少覺醒次數(shù)，增加快動眼睡眠周期，因而長期服用BZD后，突然停藥可致睡眠障礙反跳，患者主訴夜驚、做夢增加。
常規(guī)劑量的BZD對心血管和呼吸系統(tǒng)作用甚微，所以BZD的安全性比較高。
二、藥代動力學(xué)
口服BZD胃腸吸收良好，血藥濃度達(dá)峰值的時間可從30分鐘到6～8小時不等。BZD及其活性代謝產(chǎn)物均為高脂溶性，很容易通過血、腦屏障，絕大多數(shù)血液內(nèi)的BZD與血漿蛋白結(jié)合。
BZD主要通過肝臟代謝，多數(shù)是通過生物轉(zhuǎn)化代謝。有些BZD，如勞拉西泮、奧沙西泮等主要通過與葡萄糖醛酸結(jié)合的生物轉(zhuǎn)化方式，因而有肝臟損害的患者，可考慮用這類藥物。
BZD的作用時間與脂溶性有關(guān)，各種BZD的半衰期、適應(yīng)證及常用劑量如下表所示。
常用的BZD類藥物半衰期、適應(yīng)證及常用劑量
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藥 名 半衰期（小時） 適應(yīng)證 常用劑量（mg/d）
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地西泮（diazepam） 20～70 抗焦慮、催眠、抗癲癇、酒替代 5～30
氯氮 （chlordiazepoxide） 10～48 抗焦慮、催眠、抗癲癇、酒替代 5～60
氟西泮（flurazepam） 30～100 催眠 15～30
硝西泮（nitrazepam） 18～36 催眠、抗癲癇 5～15
氯硝西泮（clonazepam） 18～50 抗癲癇、抗躁狂、催眠 1～8
阿普唑侖（alprazolam） 12～15 抗焦慮、抗抑郁、催眠 0.4～4
艾司唑侖（estazolam） 10～24 抗焦慮、催眠、抗癲癇 1～12
勞拉西泮（lorazepam） 10～20 抗焦慮、抗躁狂、催眠 1～6
奧沙西泮（oxazepam） 6～24 抗焦慮、催眠 30～90
三唑侖（triazolam） 1.5～5.5 抗焦慮、催眠 0.125～0.5
咪達(dá)唑侖（midazolam） 2～5 快速催眠、誘導(dǎo)麻醉 15～30
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三、作用機(jī)制
γ-氨基丁酸（GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，大約30%的GABA受體位于皮層、下丘腦、邊緣系統(tǒng)如杏仁核。目前，認(rèn)為焦慮可能的發(fā)病機(jī)制是由于腦內(nèi)GABA和去甲腎上腺素異常所致。
研究表明，BZD的抗焦慮、抗抽搐、肌肉松弛等作用，主要是通過結(jié)合中樞GABAA受體而發(fā)揮作用。BZD與GABAA受體結(jié)合后，增加了氯離子通道的開放頻度，使細(xì)胞膜超極化，妨礙去極化的產(chǎn)生而起到抑制作用。
四、適應(yīng)證
1. 焦慮：為BZD的主要適應(yīng)證，特別是嚴(yán)重焦慮或伴有易激惹者，伴抑郁癥狀者亦可使用，常用阿普唑侖、地西泮等。
2. 失眠：對多種原因引起的失眠均有效。其中對入睡困難者，可選用半衰期短的藥物，如三唑侖或咪達(dá)唑侖；對早醒者，可選用硝西泮、艾司唑侖等半衰期長的藥物。
3. 驚恐發(fā)作：因BZD起效較快，可在治療初期應(yīng)用；應(yīng)逐漸轉(zhuǎn)移到三環(huán)類抗抑郁藥，如米帕明；或新型抗抑郁劑，如5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）。BZD治療驚恐發(fā)作的使用劑量，要大于治療焦慮的劑量。
4. 癲癇：可選用硝西泮、氯硝西泮等。
5. 酒精戒斷：由于酒精與BZD藥理作用相似，在臨床上常用此類藥物來處理酒精的戒斷癥狀。在開始治療時要足量，不要緩慢加藥，這樣不僅可抑制戒斷癥狀，而且還能預(yù)防可能發(fā)生的震顫、譫妄和戒斷性癲癇發(fā)作。以地西泮為例，劑量一般為10 mg/次，3～5次/d，直至患者出現(xiàn)嗜睡。首次劑量可更大些，口服即可。一般情況下沒有必要加用抗精神病藥。由于酒精成癮者有成癮的傾向，所以應(yīng)特別注意，用藥時間不宜過長，以免發(fā)生對BZD的依賴。
BZD藥物不良反應(yīng)較少，對敏感性高的患者，鎮(zhèn)靜可能是初期應(yīng)用時的主要副作用，但一般在用藥1周后逐漸消失。其他不良反應(yīng)包括認(rèn)知損害、共濟(jì)運(yùn)動失調(diào)、眩暈、胃腸道不適，以及脫抑制（控制不良）反應(yīng)等。
1. 脫抑制（控制不良）反應(yīng)：主要表現(xiàn)為敵意；攻擊行為；易激惹、憤怒；興奮、激越。
脫抑制的發(fā)生率較低，約1%左右。主要原因是由于藥物對大腦皮層的抑制作用，皮層下情緒中樞釋放所致，與醉酒可能具有相似的機(jī)制。
2. 精神運(yùn)動損害：許多研究顯示，包括短期、長期使用BZD藥物使正常人與焦慮患者發(fā)生某種程度的精神運(yùn)動損害，如共濟(jì)運(yùn)動損害。也有研究顯示，焦慮患者服用BZD藥物后，反而改善了操作能力，其原因可能是緩解了焦慮所致。但有時易引起機(jī)敏動作失調(diào)，故在服用此類藥物后，應(yīng)避免駕駛汽車、操作機(jī)器等作業(yè)。此外，如果同時飲酒，即使是小劑量也會對運(yùn)動協(xié)調(diào)性產(chǎn)生不利影響，要特別予以注意。
3. 認(rèn)知功能損害：即使是單次劑量，也能影響正常人和焦慮患者的認(rèn)知功能，對老年人尤甚。但是認(rèn)知功能損害一般發(fā)生在長期用藥后，多為隱匿發(fā)生，停藥后一般即可恢復(fù)。
六、戒斷癥狀
戒斷癥狀的產(chǎn)生，與使用者個體的易感性、服藥時間、劑量、所使用藥物的半衰期等因素有關(guān)。一般來講，對有藥物依賴、酒精依賴史者要謹(jǐn)慎使用。對于長期服藥、劑量較大者，以及藥物半衰期較短的使用者，發(fā)生戒斷癥狀可能性較大，在停藥時一定要注意。
1. 急性戒斷癥狀：常發(fā)生在長期使用（如3～4個月）突然停藥后。其主要癥狀有：胃腸道癥狀；出汗、心悸；震顫、無力、頭昏、頭痛；對聲音敏感；不安、失眠、易激惹、焦慮；耳鳴；人格解體感。
與其他精神活性藥物相似，長期使用BZD可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)，突然停藥必然會出現(xiàn)戒斷癥狀。戒斷癥狀與癥狀反跳和治療前癥狀復(fù)發(fā)很難鑒別。在癥狀反跳中，反跳性焦慮與失眠最為常見，常發(fā)生在服用半衰期較短的藥物停藥之后；反跳癥狀的持續(xù)時間不長，數(shù)天后可能慢慢消失。但是復(fù)發(fā)的癥狀可能又接踵而至。然而，癥狀反跳和治療前癥狀的重復(fù)出現(xiàn)，并不意味出現(xiàn)了軀體戒斷癥狀。為避免上述問題，用藥者往往重新開始服藥，導(dǎo)致BZD藥物的長期使用，以至形成藥物依賴。
最初認(rèn)為，戒斷性癲癇僅在大劑量使用BZD藥物而突然停藥時才會發(fā)生；現(xiàn)有證據(jù)表明，在治療劑量下突然停藥也會出現(xiàn)，特別是使用半衰期短的BZD藥物時。如果合用其他藥物，如氯米帕明（能降低癲癇閾值）則發(fā)生戒斷性癲癇可能性增加。
2. 延遲戒斷癥狀：BZD的稽延戒斷癥狀通常可自行緩解，4～12周完全消失。但在慢性BZD使用者中，出現(xiàn)稽延癥狀者占10%～15%，癥狀可能持續(xù)數(shù)月或數(shù)年。BZD藥物稽延癥狀雖有逐漸減弱的趨勢，但不時出現(xiàn)波浪樣的反復(fù)，癥狀包括焦慮、失眠、抑郁、各種感覺和運(yùn)動癥狀，以及胃腸道不適等。
3. 停藥指南：目前的研究顯示，長期服用BZD（持續(xù)時間超過3～4個月）藥物，多數(shù)患者發(fā)生戒斷癥狀；使用短半衰期藥物的患者，戒斷癥狀出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重；戒斷癥狀的嚴(yán)重程度與藥物半衰期短、高劑量，以及低教育水平和用藥前精神障礙有關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報道，在使用長半衰期藥物者和短半衰期藥物者中，分別有73%和43%的使用者能在1周內(nèi)停藥。用藥5周后，二者分別有45%和38%的使用者能夠戒斷藥物。由此表明，長期用藥者須依病情徐緩終止用藥。
研究經(jīng)驗(yàn)表明，盡管突然或逐漸停藥都可能出現(xiàn)戒斷癥狀，但是逐漸停藥可以減少癥狀的頻率和程度，特別是在患者使用短半衰期藥物時。對大多數(shù)BZD藥物，最初減藥的速度可以快些，如在第1周內(nèi)減少50%，后面的減藥要慢（每減少10%～20%應(yīng)間隔3～5天）。對于使用半衰期較短藥物者，建議先換成半衰期較長的藥物，如先將三唑侖換成氯硝西泮，然后再逐漸減少氯硝西泮的劑量。
對于戒斷時的失眠，推薦使用催眠藥唑吡坦，或者具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥，如曲唑酮（trazodone）；也可考慮使用苯海拉明、水合氯醛，或者使用有鎮(zhèn)靜作用的三環(huán)類抗抑郁藥，如多慮平等。同時，對伴有抑郁或驚恐癥狀的慢性BZD使用者，建議使用足量的抗抑郁劑，合理處理有助于患者成功的停藥。
七、過量用藥
單純過量使用BZD致死者少見。但如果與其他中樞神經(jīng)抑制劑（如酒精、巴比妥、阿片類或三環(huán)類）合用，可出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸抑制、低血壓，甚至死亡。氟馬西尼（flumazenil）能翻轉(zhuǎn)DZB的鎮(zhèn)靜作用。然而，該藥能否拮抗BZD的呼吸抑制作用尚不能確定，所以仍需要監(jiān)護(hù)與呼吸支持。
 哌醋甲酯 |
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