藥物體內(nèi)過(guò)程
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藥物體內(nèi)過(guò)程(drug movement in the body)，藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程。在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中，常把吸收和分布稱為處置，而將代謝和排泄稱為消除。藥物代謝也稱藥物的生物轉(zhuǎn)化，而吸收、分布和排泄稱為藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。定量地研究藥物體內(nèi)過(guò)程動(dòng)態(tài)規(guī)律的科學(xué)稱為藥物代謝動(dòng)力學(xué)，簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)。藥代動(dòng)力學(xué)研究機(jī)體對(duì)藥物的作用規(guī)律，是藥理學(xué)的內(nèi)容之一（藥理學(xué)的另一個(gè)內(nèi)容是藥效學(xué)，即研究藥物對(duì)機(jī)體作用規(guī)律的科學(xué)）。現(xiàn)代研究證明，藥物療效及毒副反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)性與藥物體內(nèi)過(guò)程密切相關(guān)。因此，藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)于推動(dòng)新藥的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)以及提高藥物治療學(xué)水平有著極為重要的意義。
藥物進(jìn)入機(jī)體以后，其作用經(jīng)歷著增長(zhǎng)－平衡－消除的變化過(guò)程。這種過(guò)程反映著藥物的吸收、分布、代謝和排泄隨時(shí)間變化的過(guò)程，即藥物的時(shí)間過(guò)程，這個(gè)過(guò)程可以用血漿藥物濃度－時(shí)間曲線(簡(jiǎn)稱藥－時(shí)曲線)加以描述。
目錄 |
藥－時(shí)曲線
以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以藥物的某些數(shù)量特征(如血藥濃度、尿藥濃度)為縱坐標(biāo)所做的曲線。借助于這些曲線可以分析并闡明藥物的動(dòng)力學(xué)特征。目前采用較多的是血漿藥物濃度-時(shí)間曲線（圖1）。這是因?yàn)槎鄶?shù)藥物的藥理效應(yīng)強(qiáng)度和持續(xù)性與其在作用部位的藥物濃變化度密切相關(guān)，而藥物在血液中的濃度變化一般可成比例地反映其在作用部位的變化；收集血標(biāo)本比較方便，而且先進(jìn)的分析測(cè)試方法可以用極少標(biāo)本測(cè)得微量藥物濃度。此外，也可用尿液、唾液等其他標(biāo)本進(jìn)行研究。
模擬藥物體內(nèi)過(guò)程的數(shù)學(xué)模型
為了研究藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的量變規(guī)律，藥代動(dòng)力學(xué)分析采用數(shù)學(xué)模型模擬藥物的體內(nèi)過(guò)程，線性乳突型模型是應(yīng)用較廣、研究較多的模型。這種模型抽象地將機(jī)體看作一個(gè)系統(tǒng)，再根據(jù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的特征將系統(tǒng)劃分為一個(gè)或幾個(gè)房室，從而得到一室或多室模型。常用的有一室模型、二室模型和三室模型。
一室模型
將機(jī)體視為一個(gè)均勻的系統(tǒng)，藥物進(jìn)入機(jī)體即迅速分布，瞬間達(dá)到平衡。在動(dòng)力學(xué)處理中，不考慮分布問(wèn)題，藥物只是從體內(nèi)消除。這種模型適用于在體內(nèi)迅速分布的藥物，其特點(diǎn)是簡(jiǎn)單，但對(duì)大部分藥物體內(nèi)過(guò)程的分析不夠精確。
多室模型
將機(jī)體劃分為中央室和外周室。多數(shù)藥物進(jìn)入機(jī)體后，需要一定時(shí)間才能在全身分布完全。由于藥物在不同體液和組織器官中轉(zhuǎn)運(yùn)的速率不同，在動(dòng)力學(xué)處理中，將血液和血流豐富、藥物容易進(jìn)入并迅速與血中藥物達(dá)到平衡的組織器官如心、肝、腦、腎、肺等歸為中央室；將血流量少、藥物不易進(jìn)入并較慢與血液藥物達(dá)到平衡的組織器官如靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉、脂肪等歸為外周室。藥物在中央室與外周室之間按一級(jí)速率轉(zhuǎn)運(yùn)，處于動(dòng)態(tài)平衡中。只有一個(gè)外周室的模型稱二室模型；有些藥物在外周室的組織器官中轉(zhuǎn)運(yùn)速率有較大差異，因而分為兩個(gè)外周室，稱為三室模型。其轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)分別為K12和K21。應(yīng)當(dāng)指出，房室的劃分不是固定的，而是取決于組織器官的血流特征、對(duì)藥物的攝取能力及藥物本身的性質(zhì)，例如對(duì)一種脂溶性藥物，腦屬于中央室；而對(duì)一種極性大的藥物，腦則可以屬于外周室。多室模型既考慮藥物的分布，又考慮其消除，比較全面。
動(dòng)力學(xué)類型
藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)是一個(gè)隨時(shí)間而變化的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。在研究化學(xué)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)時(shí)，從反應(yīng)速度與反應(yīng)物的量（或濃度）之間的關(guān)系出發(fā)，將反應(yīng)分為零級(jí)、一級(jí)或多級(jí)反應(yīng)。在藥代動(dòng)力學(xué)研究中也引入了這種概念。
一級(jí)動(dòng)力學(xué)
即一級(jí)速率過(guò)程，又稱線性動(dòng)力學(xué)。其特點(diǎn)是藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)（轉(zhuǎn)運(yùn)到其他部位或消除掉）速率與該部位藥物的量（或濃度）的一次方成正比。例如，一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)指血中藥物的消除速率與血藥濃度的一次方（即血藥濃度）成正比。血藥濃度高，則消除速率高，即單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多；血藥濃度降低，藥物的消除速率也下降。
零級(jí)動(dòng)力學(xué)
即零級(jí)速率過(guò)程。其特點(diǎn)是藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位藥量（或濃度）的零次方成正比，即為恒定的，與所在部位的藥量（或濃度）無(wú)關(guān)。零級(jí)速率過(guò)程多數(shù)情況下是因藥量過(guò)大而超過(guò)機(jī)體最大處理能力所致。
非線性動(dòng)力學(xué)
在治療劑量時(shí)，大多數(shù)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)符合一級(jí)速率過(guò)程。但也有些藥物如乙醇和苯妥英鈉等，在大劑量時(shí)其體內(nèi)過(guò)程出現(xiàn)非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程。因?yàn)樗幬镌隗w內(nèi)的某些過(guò)程，如藥物代謝或經(jīng)腎小管分泌而轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程中，通常有酶或載體系統(tǒng)參與，這些系統(tǒng)具有一定的容量限度。當(dāng)大劑量時(shí)，消除過(guò)程出現(xiàn)飽和現(xiàn)象。低濃度時(shí)，符合線性過(guò)程。
吸收
藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。除直接注入血管者外，一般給藥方法都要經(jīng)過(guò)吸收過(guò)程。
吸收的途徑
皮下或肌肉注射給藥通過(guò)毛細(xì)血管壁吸收，一般吸收快速而完全。口服給藥通過(guò)胃腸粘膜吸收，雖弱酸性藥物可在胃中吸收，但大部分仍在腸中吸收。藥物在胃腸吸收的途徑主要是經(jīng)過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入肝門(mén)靜脈。某些藥物在通過(guò)腸粘膜及肝臟滅活代謝后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，這種作用稱為首過(guò)效應(yīng)。經(jīng)淋巴吸收的藥物較少。舌下含錠、經(jīng)肛灌腸及栓劑由于接觸面小，吸收量較口服的少；但由于不經(jīng)肝門(mén)靜脈，藥物破壞少，作用較快。揮發(fā)性藥物和氣體如乙醚和亞硝酸異戊酯等，經(jīng)肺泡吸收，速度快。除少數(shù)脂溶性極大的有機(jī)溶劑、有機(jī)磷酸酯等外，皮膚對(duì)大多數(shù)藥物不吸收。
影響吸收的因素
影響藥物吸收的因素一方面來(lái)自藥物，包括藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、劑型及對(duì)組織的親和力等；另一方面來(lái)自機(jī)體，包括胃腸蠕動(dòng)情況、胃內(nèi)容物、胃排空速度及注射部位的血流情況等。
生物利用度
用以描述藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的量和速度的概念，又稱全身利用度。評(píng)定藥物的生物利用度用三項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，即峰濃度、峰時(shí)間和藥-時(shí)曲線下面積 (AUC)。峰濃度指藥物在血液中達(dá)到的最高濃度；峰時(shí)間指達(dá)到最高濃度的時(shí)間;AUC指藥物進(jìn)入血液循環(huán)后至全部原型藥物排出體外過(guò)程中藥－時(shí)曲線下的面積。峰濃度和峰時(shí)間衡量藥物被吸收利用的速度，而AUC描述藥物吸收利用的程度。圖1為口服同一藥物相同劑量的不同制劑得到的三條藥－時(shí)曲線，三種制劑被吸收的速度明顯不同，制劑Ⅰ吸收太快以致峰濃度達(dá)到中毒濃度；制劑Ⅲ則吸收太慢，峰濃度處于有效濃度之下；而制劑Ⅱ的吸收居于前二者之間，峰濃度在有效濃度范圍內(nèi)。三者的吸收速度不同，但AUC相同，表明其被吸收利用的程度相同。
生物利用度對(duì)臨床治療具有重要意義。以阿司匹林為例，當(dāng)治療的目的是快速止疼時(shí)，宜選用曲線Ⅱ的制劑，如水溶性阿司匹林。對(duì)于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期用藥治療則宜選用曲線Ⅲ的制劑如腸溶阿司匹林，因?yàn)樵撝苿╇m單次給藥時(shí)未達(dá)有效濃度，但多次給藥后其蓄積濃度可達(dá)有效濃度且維持時(shí)間長(zhǎng)。有時(shí)曲線Ⅰ的制劑也具治療意義，如舌下給三硝酸甘油，大量快速吸收可使心絞痛癥狀迅速緩解，但也會(huì)因達(dá)中毒濃度而導(dǎo)致副反應(yīng)，如頭痛。
分布
藥物吸收后首先進(jìn)入血液循環(huán)，然后向機(jī)體有關(guān)部位轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。藥物在體內(nèi)的分布多數(shù)是不均勻的，且處于動(dòng)態(tài)平衡中，隨著其吸收和消除不斷變化著。藥物在全身分布的規(guī)律決定著藥物在靶器官(作用器官)的濃度，從而決定著其藥理作用的強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間。
影響藥物分布的因素
大致有以下幾方面：
①藥物的物理化學(xué)性質(zhì)。主要包括分子大小、脂溶性、解離度、酸堿性、藥物與組織的親和力及穩(wěn)定性等，均影響藥物的分布。
②局部組織器官血流量。藥物在組織器官中分布達(dá)到平衡的速度主要取決于通過(guò)該組織器官的血流速度。通常心、肺、腦、肝、腎等血流較快，分布達(dá)到平衡較快；肌肉次之；脂肪組織很慢。根據(jù)藥物在不同組織器官中分布速度的差異情況可將機(jī)體視為一室或多室模型。
③與血漿蛋白的結(jié)合。藥物進(jìn)入血液后，或多或少地與血漿蛋白結(jié)合。結(jié)合型藥物失去活性。由于藥物與血漿蛋白結(jié)合，使血中游離藥物濃度下降，有利于繼續(xù)吸收；結(jié)合后的藥物不易穿透毛細(xì)血管壁、各種細(xì)胞膜屏障及腎小球，可限制其進(jìn)一步轉(zhuǎn)運(yùn)，減慢消除。藥物的血漿蛋白結(jié)合產(chǎn)物是疏松的、可逆的，與游離型（未與蛋白結(jié)合者）處于動(dòng)態(tài)平衡中，因而是一種在體內(nèi)的暫時(shí)儲(chǔ)存形式。血漿蛋白與藥物的結(jié)合具有一定的限度，達(dá)到飽和后繼續(xù)增加劑量會(huì)導(dǎo)致游離藥物濃度迅速升高而引起中毒。臨床用藥時(shí)要考慮藥物血漿蛋白結(jié)合的情況。
④細(xì)胞膜屏障。它是影響藥物分布的重要因素，如血腦屏障和胎盤(pán)屏障。以血腦屏障為例，許多分子較大、極性較強(qiáng)的藥物分子不能穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織。當(dāng)藥物與血漿蛋白結(jié)合后分子變大也不能穿過(guò)血腦屏障。磺胺噻唑(ST)與血漿蛋白結(jié)合多，透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液少，而磺胺嘧啶(SD)與血漿蛋白結(jié)合少，進(jìn)入腦脊液多，故治療流行性腦脊髓膜炎時(shí)應(yīng)選用SD。
此外，機(jī)體的病理狀況及合并用藥等都可影響藥物的分布。
表觀分布容積(Vd)
反映藥物在體內(nèi)分布程度的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。Vd是體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。Vd是假定藥物在體內(nèi)均勻分布情況（即各組織濃度與血濃度相等）下的分布容積。加“表觀”二字，是因?yàn)檫@個(gè)容積并不等于機(jī)體中真正的容積數(shù)值。雖然有些藥物的Vd值與已知的體液容積相似，但也有許多藥物的Vd值大于或遠(yuǎn)大于總體液量，如心得安的Vd值大藥為 3L/kg體重（體液約為0.6L/kg體重）。藥物的Vd值越大，表明藥物在組織中分布越廣泛。利用Vd值，可根據(jù)血漿濃度算出體內(nèi)藥量，也可以估算欲達(dá)到某個(gè)血藥濃度應(yīng)選用的劑量或用一定劑量后某一時(shí)間的血藥濃度，從而制訂合理的給藥方案。
代謝
藥物在體內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的過(guò)程，又稱生物轉(zhuǎn)化。大多數(shù)藥物代謝發(fā)生在肝臟，有的也發(fā)生在其他部位，如血漿、腎臟等。盡管有些藥物在代謝過(guò)程中產(chǎn)生具有藥理活性的物質(zhì)，但代謝的最終結(jié)果是使藥物失去藥理活性（滅活）。藥物代謝有三種情況：①非活性物質(zhì)代謝為活性物質(zhì)。有些不具藥理活性的物質(zhì)在體內(nèi)代謝后產(chǎn)生具有藥理活性的物質(zhì)，前者稱為前藥。如羧芐苯青霉素代謝為羧芐青霉素而起作用，前者的吸收好于后者。多巴胺不能進(jìn)入腦內(nèi)，因此對(duì)帕金森氏病無(wú)效，而左旋多巴易進(jìn)入腦內(nèi)并代謝為多巴胺發(fā)揮療效。②一種藥物代謝為另一種藥物。某些藥物代謝為與其作用相似或更強(qiáng)的藥物，如海洛因代謝為嗎啡，非那西汀代謝為撲熱息痛。有些藥物代謝為毒性物質(zhì)，如異煙肼代謝為具有肝毒性的乙酰化產(chǎn)物。③代謝為無(wú)活性物質(zhì)。大多數(shù)藥物的代謝屬于此類。
藥物代謝分兩個(gè)階段。第一階段為氧化、還原或水解過(guò)程，第二階段為結(jié)合過(guò)程。各種藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程不同，或經(jīng)第一階段，或經(jīng)第二階段，或二者均有。代謝的最終產(chǎn)物比原型增加極性和水溶性以便排出體外。各種藥物經(jīng)代謝部分的多少（即代謝部分占總藥量的百分?jǐn)?shù)）不同，有些藥物不經(jīng)代謝而直接從體內(nèi)消除。
藥物代謝靠酶的促進(jìn)，主要是肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱肝藥酶），其中主要的氧化酶是細(xì)胞色素P-450。肝藥酶的作用特異性很差，許多藥物都經(jīng)它代謝，而且其活性有限，因此藥物之間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。肝藥酶的活性易受多種藥物的影響發(fā)生變化。一類藥物可誘導(dǎo)肝藥酶活性提高，加速藥物代謝，這類藥物稱為肝藥酶誘導(dǎo)劑；另一類藥物能抑制肝藥酶，使其活性降低，減慢藥物代謝，這類藥物稱為肝藥酶抑制劑。合并用藥時(shí)要注意藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑的作用，避免由此引起的毒副反應(yīng)；也可利用其相互作用改善治療。
影響藥物代謝的因素有遺傳、年齡、肝血流量、肝臟病理狀況及其他藥物的存在等。
排泄
藥物在體內(nèi)的最后過(guò)程。排泄的主要途徑是腎臟，還有膽、肺、唾液腺及汗腺等。多數(shù)藥物經(jīng)代謝后變?yōu)闃O性大的化合物排出體外，也有些藥物以原型排出體外，或部分以原型、部分以代謝物排泄。
腎臟排泄
經(jīng)三種過(guò)程：腎小球過(guò)濾、腎小管被動(dòng)重吸收和腎小管主動(dòng)分泌。除與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離的藥物及其代謝物都通過(guò)腎小球過(guò)濾進(jìn)入腎小管，進(jìn)入腎小管后，脂溶性大的藥物隨著濃度的增加可被腎小管重吸收進(jìn)入血液循環(huán)，使腎清除率減慢。這類藥物的腎清除率受尿pH與尿液流速的影響。極性高、水溶性大的藥能順序通過(guò)腎小管排泄。腎小管主動(dòng)分泌的藥物一般排泄較快。經(jīng)腎小管分泌的藥物有弱酸性藥物青霉素、速尿、丙磺舒和尿酸等與弱堿性藥物苯丙胺和奎寧等。經(jīng)腎小管分泌的同類藥物之間具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，如丙磺舒抑制青霉素的排泄使其半衰期延長(zhǎng)，藥理作用增強(qiáng)。藥物經(jīng)腎臟濃縮后可達(dá)尿中濃度很高，這是某些藥物治療泌尿道感染的依據(jù)，但也可由此導(dǎo)致腎毒性。
膽汁排泄
某些藥物經(jīng)肝臟代謝后向膽汁分泌。這些藥物自膽汁排泄百分比很大，且膽道內(nèi)濃度很高，有利于肝膽系統(tǒng)疾患的治療。這類藥物有利福平、四環(huán)素和紅霉素等。自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收，形成肝腸循環(huán)，使藥物的作用明顯延長(zhǎng)。
藥物的代謝和排泄統(tǒng)稱為藥物的消除過(guò)程。用以描述消除過(guò)程的重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是半衰期 (t1/2)和清除率(CL)。半衰期是衡量藥物從體內(nèi)消除速度的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，指血漿中藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間，以時(shí)間為單位，如天、小時(shí)和分等。t1/2不僅提供關(guān)于藥物在體內(nèi)停留時(shí)間的直觀概念，它的實(shí)用價(jià)值還在于幫助人們確定重復(fù)給藥時(shí)適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔以及計(jì)算多劑給藥中達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度所需要的時(shí)間。清除率是機(jī)體消除藥物速率的另一種表示方法，指單位時(shí)間內(nèi)有多大容積血漿所含的藥物被清除。單位是升/小時(shí)(L/h)或毫升/分(ml/min)。清除率是設(shè)計(jì)給藥方案的最重要參數(shù)之一。根據(jù)藥物的清除率和生物利用度，可以通過(guò)調(diào)整劑量和給藥間隔建立和維持所需要的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。
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