藥理學/機體方面的因素

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藥理學

影響藥物效應的因素及合理用藥原則
- 藥物方面的因素
- 機體方面的因素
- 合理用藥原則

一、年齡

1．小兒　特別是新生兒與早產兒，各種生理功能，包括自身調節功能尚未充分發育，與成年人有巨大差別，對藥物的反應一般比較敏感。新藥批準上市不需要小兒臨床治療資料，缺少小兒的藥動學數據，這是主要困難。新生兒體液占體重比例較大，水鹽轉換率較快；血漿蛋白總量較少，藥物血漿蛋白結合率較低；肝腎功能尚未充分發育，藥物清除率低，在半歲以內與成人相差很多；小兒的體力與智力都處于迅速發育階段，易受藥物影響等都應引起用藥注意，予以充分考慮。例如新生兒肝臟葡萄糖醛酸結合能力尚未發育，應用氯霉素或嗎啡將分別導致灰嬰綜合征及呼吸抑制。新生兒腎功能只有成人的20%，慶大霉素的血漿半衰期長達18h，為成人（2h）的9倍。中樞興奮藥安非他明在小兒科卻用于治療學齡兒童多動癥，作用性質也有所改變，兒童服用同化激素影響長骨發育，服用四環素可使牙齒變灰褐色。

2．老人　老人實際年齡與其生理年齡并不一致，即老人生理功能衰退的遲早快慢各人不同，因此沒有按老人年齡計算用藥劑量的公式，也沒有絕對的年齡劃分界線，在醫學方面一般以65歲以上為老人。老人對藥物的吸收變化不大。老人血漿蛋白量較低，體水較少、脂肪較多、故藥物血漿蛋白結合率偏低，水溶性藥物分布容積較小而脂溶性藥物分布容積較大。肝腎功能隨年齡增長而自然衰退，故藥物清除率逐年下降，各種藥物血漿半衰期都有程度不同的延長，例如在肝滅活的地西泮可自常人的20～24h延長4倍。又如自腎排泄的氨基甙類抗生素可延長2倍以上。以藥效學方面，老人對許多藥物反應特別敏感，例如中樞神經藥物易致精神錯亂，心血管藥易致血壓下降及心律失常，非甾體抗炎藥易致胃腸出血，抗M膽堿藥易致尿潴留、大便秘結及青光眼發作等。

二、性別

除大白鼠外，一般動物對藥物反應的性別差異不大，男人對醋氨酚及阿司匹林的清除率分別高于婦女40%及60%。婦女月經期不宜服用峻瀉藥和抗凝藥以免盆腔充血月經增多。50年代末期在西歐因孕婦服用反應停（沙利度胺，催眠鎮靜藥）而生產了一萬余例海豹畸形嬰兒的悲慘結果引起了對孕婦用藥的警惕。對于已知的致畸藥物如鋰鹽、酒精、華法林、苯妥英及性激素等在妊娠第一期胎兒器官發育期內應嚴格禁用。此后，在妊娠晚期及授乳期間還應考慮藥物通過胎盤及乳汁對胎兒及嬰兒發育的影響，因為胎盤及乳腺對藥物都沒有屏障作用。孕婦本身對藥反應也有其特殊情況需要注意，例如抗癲癇藥物產前宜適當增量，產前還應禁用阿司匹林及影響子宮肌肉收縮的藥物。

三、遺傳異常

先天性遺傳異常(genetic polymorphism) 對藥物效應的影響近年來日益受到重視，至少已有一百余種與藥物效應有關遺傳異常基因被發現。過去所謂的特異體質(idiosyncrasy)藥物反應多數已從遺傳異常表型獲得解釋，現在已形成一個獨立的藥理學分支──遺傳藥理學 (genetic pharmacology) 。遺傳異常主要表現在對藥物體內轉化的異常，可分為快代謝型(extensive metabolizer, EM) 及慢代謝型(poor metabolizer, PM) 。前者使藥物快速滅活，后者使藥物滅活較緩慢，因此影響藥物血漿濃度及效應強弱久暫。又如6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G6PD)缺乏者對伯氨喹，磺胺藥、砜類等藥物易發生溶血反應。這兩種遺傳異常的人在我國都不鮮見，這些遺傳異常只有在受到藥物激發時方出現異常，故不是遺傳性疾病。

四、病理情況

疾病的嚴重度固然與藥物療效有關，同時存在的其他疾病也會影響藥物的療效。肝腎功能不足時分別影響在肝轉化及自腎排泄藥物的清除率，可以適當延長給藥間隔及（或）減少劑量加以解決。神經功能抑制時，如巴比妥類中毒時能耐受較大劑量中樞興奮藥而不致驚厥，驚厥時卻能耐受較大劑量苯巴比妥。此外要注意患者有無潛在性疾病影響藥物療效，例如氯丙嗪誘發癲癇，非甾體抗炎藥激活潰瘍病，氫氯噻嗪加重糖尿病，抗M膽堿藥誘發青光眼等。在抗菌治療時白細胞缺乏、未引流的膿瘍、糖尿病等都會影響療效。

五、心理因素

患者的精神狀態與藥物療效關系密切，安慰劑 (placebo)是不具藥理活性的劑型（如含乳糖或淀粉的片劑或含鹽水的注射劑），對于頭痛、心絞痛、手術后痛、感冒咳嗽、神經官能癥等能獲得30%～50%的療效就是通過心理因素取得的。安慰劑對心理因素控制的自主神經系統功能影響較大，如血壓、心率、胃分泌、嘔吐、性功能等。它在病人信心不足時還會引起不良反應。安慰劑在新藥臨床研究時雙盲對照中極其重要，可用以排除假陽性療效或假陽性不良反應。安慰劑對任何病人都可能取得陽性效果，因此醫生不可能單用安慰劑作出真病或假病（心理?。┑蔫b別診斷。醫生的任何醫療活動，包括一言一行等服務態度都可能發揮安慰劑作用，要充分利用這一效應。但醫生不應利用安慰劑去敷衍或欺騙病人，因為這樣會延誤疾病的診治并可能破壞病人對醫生的信心。對于情緒不佳的病人尤應多加注意，氯丙嗪，利血平，腎上腺皮質激素及一些中樞抑制性藥物在抑郁病人可能引發悲觀厭世傾向，用藥時應慎重。

六、機體對藥物反應的變化

在連續用藥一段時間后機體對藥物的反應可能發生改變：

1．致敏反應(sensitization)　產生變態反應已如前述（見第二章第一節）。

2．快速耐受性 (tachyphylaxis)　藥物在短時內反復應用數次后藥效遞減直至消失。例如麻黃堿在靜脈注射三四次后升壓反應逐漸消失。臨床用藥兩三天后對支氣管哮喘就不再有效。這是由于其作用機制在于促進神經末梢釋放兒茶酚胺，當釋放耗竭時即不再有作用。

3．耐受性 (tolerance)　連續用藥后機體對藥物的反應強度遞減，程度較快速耐受性輕也較慢，不致反應消失，增加劑量可保持藥效不減。這種現象叫做耐受性。有些藥物在產生耐受性后如果停藥病人會發生主觀不適感覺，需要再次連續用藥。如果只是精神上想再用，這稱為習慣性 (habituation)，萬一停藥也不致對機體形成危害。另一些藥物，稱為麻醉藥品 (narcotics, 注意與 anaesthetics區分) ，用藥時產生欣快感(euphoria)，停藥后會出現嚴重的生理機能的紊亂，稱為成癮性 (addiction)。由于習慣及成癮性都有主觀需要連續用藥，故統稱依賴性 (dependence) 。藥物濫用(drug abuse) 是指無病情根據的大量長期的自我用藥，是造成依賴性的原因。麻醉藥品的濫用不僅對用藥者危害極大，對社會危害也大。嗎啡，可卡因，印度大麻及其同類藥都屬于麻醉藥品。苯丙胺類、巴比妥類，苯二氮類等亦被列入國際管制的成癮性精神藥物。

4．耐藥性　病原體及腫瘤細胞等對化學治療藥物敏感性降低稱為耐藥性(drug resistance)，也稱抗藥性。有些細菌還可對某些抗生素產生依藥性 (dependence) 。在抗癌化學治療中也有類似的抗藥性問題。