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磺胺類抗菌藥物

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磺胺類抗菌藥物(Sulfonamides, SAs)是指具有對氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的一類藥物的總稱,是一類用于預(yù)防和治療細菌感染性疾病化學(xué)治療藥物。磺胺藥是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中常用的一類抗菌藥物,具有抗菌譜廣、可以口服、吸收較迅速,有的(如磺胺嘧啶,SD)能通過血腦屏障滲入腦脊液、較為穩(wěn)定、不易變質(zhì)等優(yōu)點。

磺胺類藥物種類可達數(shù)千種,其中應(yīng)用較廣并具有一定療效的就有幾十種。

目錄

歷史沿革

磺胺早在 1908年就作為偶氮染料的中間體合成出來。1932年,德國科學(xué)家K.米奇合成了紅色偶氮化合物百浪多息;1932~1935年,G.多馬克發(fā)現(xiàn)它對實驗動物的某些細菌性感染有良好的治療作用。這一劃時代的發(fā)現(xiàn)于1935年發(fā)表以后,轟動了全世界的醫(yī)藥界。1939年多馬克因為百浪多息的開發(fā)而獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。不久,法國科學(xué)家的研究闡明了百浪多息的抑菌作用,乃是由于它在動物體內(nèi)經(jīng)過代謝而生成的磺胺所致。為了擴大磺胺抗菌譜和增強其抗菌活性,歐美各國的科學(xué)家對其結(jié)構(gòu)進行了多方面的改造,合成了數(shù)以千計的磺胺化合物(據(jù)1945年統(tǒng)計,達5000多種),從中篩選出30多種療效好而毒性較低的磺胺藥,例如:百浪多息、磺胺吡啶(SP)、磺胺嘧啶(SD)、酞酰磺胺噻唑(PST)、磺胺噻唑 (ST)、磺胺脒(SG)、磺胺異噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)。

青霉素和其他抗生素相繼出現(xiàn)后,由于他們具有更高的抗菌作用,磺胺藥的應(yīng)用受到影響,但磺胺藥具有性質(zhì)穩(wěn)定、易于組織生產(chǎn)、價格低廉、服用方便等優(yōu)點,在抗菌藥物中始終占有重要的地位。

1956年第一個每日只服一次的長效磺胺──磺胺甲氧嗪(3-磺胺-6-甲氧噠嗪)的出現(xiàn),使磺胺藥的應(yīng)用有了新的發(fā)展。以后,又出現(xiàn)一些每日服二次的中效磺胺,如磺胺甲基異噁唑,即新諾明(SMZ),并闡明了磺胺嘧啶的中效性質(zhì)。此外,還發(fā)現(xiàn)兩個超長效品種:2-磺胺-3-甲氧吡嗪(可每2~3天服用一次),2-磺胺-5,6-二甲氧嘧啶(每周服一次,故稱周效磺胺)。60年代,發(fā)現(xiàn)了抗菌增效劑甲氧芐氨嘧啶(TMP),可增強磺胺藥的抑菌作用達數(shù)倍至數(shù)十倍,并擴大抗菌范圍,使磺胺藥的醫(yī)療地位又得到了加強。現(xiàn)在臨床上應(yīng)用最廣的有磺胺嘧啶雙嘧啶(SD+TMP)、磺胺甲基異噁唑復(fù)方新諾明(SMZ+TMP)以及磺胺二甲嘧啶等產(chǎn)品。

此外,磺胺藥臨床應(yīng)用中,發(fā)現(xiàn)有些品種具抑制碳酸酐酶的作用,有的則有降血糖副作用。經(jīng)過系統(tǒng)的化合物合成與篩選,終于發(fā)展以雙氫克尿噻為代表的磺胺類利尿藥和以甲苯磺丁脲為代表的磺胺類口服降血糖藥。

磺胺藥結(jié)構(gòu)

一類具有抑菌活性的化學(xué)合成藥,為對氨基苯磺酰胺(簡稱磺胺)的衍生物

磺胺藥


式中R′一般為氫,個別產(chǎn)品為酞酰基或丁二酸單酰基;R″通常為雜環(huán)基,如噻唑、嘧啶吡嗪、噠嗪、噁唑和異噁唑等。磺胺藥對細菌主要是抑制其繁殖,一般無殺菌作用。 

抑菌機理

磺胺藥是抑菌藥,它通過干擾細菌葉酸代謝而抑制細菌的生長繁殖。與人和哺乳動物細胞不同,對磺胺藥敏感的細菌不能直接利用周圍環(huán)境中的葉酸,只能利用對氨苯甲酸(PABA)和二氫蝶啶,在細菌體內(nèi)經(jīng)二氫葉酸合成酶的催化合成二氫葉酸,再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸。四氫葉酸的活化型是一碳單位的傳遞體,在嘌呤嘧啶核苷酸形成過程中起著重要的傳遞作用。磺胺藥的結(jié)構(gòu)和對氨苯甲酸相似,因而可與對氨苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶,障礙二氫葉酸的合成,從而影響核酸的生成,抑制細菌生長繁殖。

磺胺藥分類

可分為三類:

1.全身感染磺胺 本類藥物口服后均可吸收,但其血藥濃度持續(xù)時間不同。按其t1/2可分為短效磺胺(t1/2約6小時)、中效磺胺(t1/2接近12小時)和長效磺胺(t1/2超過24小時)三類。目前臨床上應(yīng)用的主要是中效磺胺,常用磺胺甲噁唑(SMZ)和磺胺嘧啶(SD)兩種。其他均已少用。

2.腸道磺胺 本類磺胺口服后吸收甚少,主要在腸道中起制菌作用,有磺胺瞇(SG)、琥磺噻唑(SST)、酞磺噻唑(PST)、酞磺醋胺息拉米,PSA)等。

3.外用磺胺 主要有磺胺醋酰鈉(SA:SC-Na)、甲磺滅膿(SML)、磺胺嘧啶銀(SD-Ag)等。  

性狀

磺胺類藥物一般為白色或微黃色結(jié)晶性粉末,遇光易變質(zhì),色漸變深,大多數(shù)本類藥物在水中溶解度極低,較易溶于稀堿,但形成鈉鹽后則易溶于水,其水溶液呈強堿性。 

抗藥性

細菌與藥物反復(fù)接觸后,對藥物的敏感性下降甚至消失。細菌對磺胺類藥物易產(chǎn)生抗藥性,尤其在用量或療程不足時更易出現(xiàn)。產(chǎn)生抗藥性的原因,可能是細菌改變代謝途徑,如產(chǎn)生較多二氫葉酸合成酶,或能直接利用環(huán)境中的葉酸,腸道菌叢常通過R因子的轉(zhuǎn)移而傳播。當(dāng)與抗菌增效劑合用時,可減少或延緩抗藥性發(fā)生。細菌對各類磺胺藥物之間有交叉抗藥性,即細菌對某一磺胺藥產(chǎn)生耐藥后,對另一種磺胺藥也無效。但與其他抗菌藥間無交叉抗藥現(xiàn)象。

吸收、分布、代謝、排泄

因磺胺藥的作用是抑菌而不是殺菌,故要保證磺胺類藥物的抗菌作用,必須在一段足夠長的時間內(nèi)維持有效的血藥濃度

口服磺胺藥主要在小腸吸收,血藥濃度在4~6小時內(nèi)達到高峰。藥物吸收后分布于全身各組織中,以血、肝、腎含量最高。多數(shù)磺胺藥能透入腦脊液中。藥物吸收入血后有相當(dāng)一部分與血漿蛋白結(jié)合,結(jié)合后的磺胺藥暫時失去抗菌作用,不能透入到腦脊液中,不被肝代謝,不被腎排泄。但結(jié)合比較疏松,時有小量釋放,故不影響藥效。長效磺胺血漿蛋白結(jié)合率高,所以在體內(nèi)維持時間長。磺胺藥還能透入腦膜積液和其他積液,以及通過胎盤進入胎循環(huán),故孕婦用磺胺治療應(yīng)慎重。

磺胺藥主要在肝內(nèi)代謝,部分與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效,部分經(jīng)過乙酰化形成乙酰化磺胺而失效。磺胺乙酰化后,溶解度降低,特別在酸性尿中溶解度更小,易在尿中析出結(jié)晶,而損害腎臟。各種磺胺藥的乙酰化程度不同。

磺胺藥(難吸收的除外)的主要排泄器官是腎臟。以原型和乙酰化磺胺以及少量葡萄糖醛酸結(jié)合物從尿中排出。部分自膽汁和腸排出,經(jīng)肝腸循環(huán)再吸收。

毒性反應(yīng)

難吸收的磺胺藥物極少引起不良反應(yīng)。易吸收的不良反應(yīng)發(fā)生率約占 5%。①過敏反應(yīng)。最常見為皮疹、藥熱。一般在用藥后5~9天發(fā)生,特別多見于兒童。磺胺藥之間有交叉過敏,因此當(dāng)病人對某一磺胺藥產(chǎn)生過敏后,換用其他磺胺藥是不安全的。一旦發(fā)生過敏反應(yīng),應(yīng)立即停藥。長效類磺胺藥由于與血漿蛋白結(jié)合率高,停藥數(shù)天血中仍有藥物存在,故危險性很大。②腎臟損害。由于乙酰化磺胺溶解度低,尤其在尿液偏酸時,易在腎小管中析出結(jié)晶,引起血尿尿痛尿閉等癥狀。為預(yù)防此毒性反應(yīng)的發(fā)生,可采取下述措施來預(yù)防:加服碳酸氫鹽或檸檬酸鹽使尿液堿化,增加排出物的溶解度;大量飲水,增加尿量,也可降低排出物的濃度;老人和腎功能不良者應(yīng)慎用。③造血系統(tǒng)的影響。磺胺藥能抑制骨髓白細胞形成,引起白細胞減少癥。偶見粒細胞缺乏,停藥后可恢復(fù)。長期應(yīng)用磺胺藥治療應(yīng)檢查血象。對先天缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶者可引起溶血性貧血。磺胺藥可通過母體進入胎兒循環(huán),與游離膽紅素競爭血漿蛋白結(jié)合部位,使游離膽紅素濃度升高,引起核黃疸。對孕婦、新生兒尤其早產(chǎn)兒不宜使用。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)胃腸道反應(yīng)。多由于磺胺達到足量所致。   

各種磺胺藥特點

用于全身性感染的磺胺藥

口服易吸收的磺胺藥,可用于治療全身感染,根據(jù)血漿t1/2長短將藥物分為三類:短效類(<10小時)、中效類(10~24小時)和長效類(>24小時)。短效和中效磺胺藥抗菌力強,血中或其他體液中濃度高,臨床最為常用;長效磺胺藥抗菌力弱,血藥濃度低,且過敏反應(yīng)多見,許多國家已淘汰不用。

磺胺異惡唑(sulfafurazole,sulfisoxazole,SIZ)又名磺胺二甲異惡唑/磺胺異氧唑/凈尿磺/菌得清,是短效磺胺藥,血漿t1/2為5~7小時,乙酰化率較低。尿中濃度最高,可達1000~2000mg/L,適于治療尿路感染。在尿中不易析出結(jié)晶。每日需服藥4次,消化道反應(yīng)多見。

磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)中效磺胺藥,口服易吸收,給藥后3~4小時,血藥濃度達峰值,血漿t1/2為10~13小時。抗菌力強,血漿蛋白結(jié)合率最低約25%,易透過血腦屏障腦脊液濃度可達血漿濃度的40%~80%。是治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥物,也適用于治療尿路感染。但在尿中易析出結(jié)晶,需注意對腎的損害。

磺胺甲惡唑(sulfamethoxazole,sinomin,SMZ)又名新諾明,是中效磺胺藥,血漿t1/2為10~12小時。抗菌作用與SIZ相似。蛋白結(jié)合率較高(60%~80%),腦脊液濃度不及SD,尿中濃度雖低于SIZ但與SD接近,故也適用于治療尿路感染。在酸性尿液中可析出結(jié)晶而損害腎,需注意堿化尿液。

磺胺對甲氧嘧啶(sulfamethoxydiazine,SMD)是長效磺胺藥,血漿t1/2為30~40小時。抗菌力較弱。在體內(nèi)維持時間較長,可每日服藥一次。乙酰化率低,尿中溶解度高,不易析出結(jié)晶。

磺胺多辛(sulfadoxine,SDM′)又名周效磺胺;是長效磺胺藥,血漿t1/2為150~200小時。在體內(nèi)維持時間最長,可每3~7日服藥一次。抗菌力較弱,適于輕癥感染及預(yù)防鏈球菌感染,對瘧疾等也有效。

用于腸道感染的磺胺藥

柳氮磺吡啶(sulfasalazine,salicylazosulfapyridine)口服吸收較少,對結(jié)締組織有特殊的親和力并從腸壁結(jié)締組織中釋放出磺胺吡啶而起抗菌、抗炎和免疫抑制作用。適于治療非特異性結(jié)腸炎,長期服用可防止發(fā)作。由于療程長,易發(fā)生惡心嘔吐皮疹及藥熱等反應(yīng)。

外用磺胺藥

磺胺嘧啶銀(sulfadiazine silver)能發(fā)揮SD及硝酸銀兩者的抗菌作用,抗菌譜廣,對綠膿桿菌抑制作用強大,尚有收斂作用,能促進創(chuàng)面的愈合,適用于二度或三度燒傷

磺胺米隆(sulfamylon,SML)又名甲磺滅膿,是對位氨甲基磺胺藥物,因此其抗菌作用不受膿液和壞死組織的影響。對綠膿桿菌、金葡菌破傷風(fēng)桿菌有效。能迅速滲入創(chuàng)面及焦痂中,并能促進創(chuàng)面上皮生長愈合及提高植皮成活率。適用于燒傷和大面積創(chuàng)傷后感染。

磺胺醋酰(sulfacetamide,SA)其鈉鹽水溶液(15%~30%)接近中性,局部應(yīng)用幾乎無刺激性,穿透力強。用于治療沙眼結(jié)膜炎角膜炎等。

臨床應(yīng)用

全身感染性疾病:如敗血癥,應(yīng)選用腸道易吸收的藥物,如復(fù)方新諾明磺胺嘧啶等。腸道感染:如腸炎腹瀉病,應(yīng)選用腸道不易吸收的藥物,如磺胺脒等。局部感染:如燒傷等,應(yīng)選用外用磺胺藥物。寄生蟲感染,如球蟲、住白細胞原蟲感染,應(yīng)用磺胺二甲嘧啶磺胺喹惡啉

1. 全身應(yīng)用的磺胺類藥:本類藥物適用于大腸埃希菌等敏感腸桿菌科細菌引起的急性單純性尿路感染;敏感流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌和其他鏈球菌所致的中耳炎腦膜炎奈瑟球菌所致的腦膜炎。

復(fù)方磺胺甲噁唑可治療肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌所致的呼吸道感染,流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和其他鏈球菌所致的急性中耳炎,大腸埃希菌等敏感株引起的反復(fù)發(fā)作性、復(fù)雜性尿路感染傷寒和其他沙門菌屬感染,卡氏肺孢菌肺炎,以及星形奴卡菌病。復(fù)方磺胺嘧啶亦可作為腦膜炎奈瑟球菌腦膜炎的預(yù)防用藥。磺胺林甲氧芐啶合用對間日瘧及惡性瘧原蟲(包括對氯喹耐藥者)有效。磺胺多辛乙胺嘧啶抗瘧藥聯(lián)合可用于氯喹耐藥蟲株所致瘧疾的治療和預(yù)防。

磺胺類藥不宜用于A組溶血性鏈球菌所致扁桃體炎咽炎以及立克次體病支原體感染的治療。

2. 局部應(yīng)用磺胺類藥:磺胺嘧啶銀主要用于預(yù)防或治療Ⅱ、Ⅲ度燒傷繼發(fā)創(chuàng)面細菌感染,如腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌金葡菌、腸球菌屬等引起的創(chuàng)面感染。醋酸磺胺米隆適用于燒傷或大面積創(chuàng)傷后的銅綠假單胞菌感染磺胺醋酰鈉則用于治療結(jié)膜炎沙眼等。柳氮磺吡啶口服不易吸收,主要用于治療潰瘍性結(jié)腸炎

生產(chǎn)

磺胺藥的生產(chǎn)一般都以乙酰苯胺退熱冰)為起始原料,經(jīng)氯磺酸氯磺化(見磺化得對乙酰氨基苯磺酰氯。對乙酰氨基苯磺酰氯經(jīng)氨水胺化、堿液水解和鹽酸中和便得磺胺(SN)。磺胺與硝酸胍、純堿熔融,處理后得磺胺脒。磺胺和磺胺脒曾是磺胺藥常用品種,現(xiàn)在它們和對乙酰氨基苯磺酰氯都只作為磺胺藥生產(chǎn)的中間體。磺胺嘧啶和磺胺甲基異唑的生產(chǎn)方法不同。①磺胺嘧啶:在N,N′- 二甲基甲酰胺中,依次加入三氯化磷和乙烯基乙醚進行加成反應(yīng),所得加成物與磺胺脒在甲醇鈉中進行環(huán)合反應(yīng),即得磺胺嘧啶鈉鹽,再經(jīng)酸析和精制便得成品。②磺胺甲基異唑:草酸二乙酯與丙酮在甲醇鈉作用下縮合成為乙酰丙酮酸乙酯,與鹽酸羥胺進行環(huán)合,便得5-甲基異唑-3-甲酸乙酯。經(jīng)氨水胺解和次氯酸鈉霍夫曼降解,便得 3-氨基-5-甲基異唑。后者與對乙酰氨基苯磺酰氯在縛酸劑作用下縮合,便得乙酰化物,最后經(jīng)堿液水解、酸析和精制便得成品。 

主要磺胺類藥物

名稱 外文名 縮寫
磺胺甲氧基噠嗪 Sulfamethoxypyridazine SMP
柳氮磺吡啶 Sulfasalazine SASP
磺胺嘧啶 Sulfadiazine SD
磺胺間二甲氧嘧啶 Sulfadimethoxine SDM
磺胺鄰二甲氧嘧啶 Sulfadoxine SDM′
磺胺嘧啶鈉 Sulfadiazine Sodium SD-Na
磺胺異惡唑 Sulfafurazole SIZ
磺胺二甲基嘧啶 Sulfadimidine SM2
磺胺二甲異嘧啶 Sulfisomidine SM2′
磺胺二甲基嘧啶鈉 Sulfamethazine Sodium SM2-Na
磺胺對甲氧嘧啶 Sulfamethoxydiazine;Sulfaneter SMD
磺胺間甲氧嘧啶 Sulfamonomethoxine SMM
磺胺甲氧噠嗪 Sulfamethoxypyridazine SMP
磺胺甲氧噠嗪鈉 Sulfamethoxypyridazine Sodium SMP-Na
磺胺甲氧吡嗪 Sulfamethoxypyrazine SMPZ
磺胺甲惡唑 Sulfamethoxazole SMZ
磺胺氯噠嗪 Sulfachlorpyridazine SPD
磺胺氯達嗪鈉 Sulfachlorpyridazine Sodium SPDZ
磺胺苯吡唑 Sulfaphenazole SPP
磺胺氯吡嗪鈉 Sulfachloropyrazine Sodium SPZ
磺胺喹惡啉 Sulfaquinoxaline SQ
磺胺喹惡啉鈉 Sulfaquinoxaline Sodium SQ-Na
磺胺噻唑 Sulfathiazole ST

磺胺類藥使用原則

在日常生活中,許多疾病是由于感染了致病細菌才引起的。磺胺藥物以其抗菌譜廣,使用方便,性質(zhì)穩(wěn)定,價格低廉,在臨床治療方面占據(jù)著十分重要的地位。

但是,這類藥物的不良反應(yīng)還是比較多的。它可能導(dǎo)致過敏反應(yīng),使患者出現(xiàn)藥物熱皮疹,嚴重者可發(fā)生多形性紅斑剝脫性皮炎等。還可能使患者出現(xiàn)骨髓抑制血小板減少白細胞下降,導(dǎo)致血紅蛋白尿溶血性貧血再生障礙性貧血,嚴重者可致死;另外,還可能導(dǎo)致患者肝臟腎臟損害;以及惡心嘔吐消化道不適癥狀。少數(shù)患者用藥后會出現(xiàn)頭暈頭痛乏力,萎靡和失眠等精神癥狀。因此,建議在應(yīng)用磺胺藥物時應(yīng)當(dāng)注意以下的一些7條原則:

1、必須嚴格掌握用藥的適應(yīng)癥禁忌癥,有磺胺藥物過敏者,巨幼細胞貧血患者應(yīng)禁止使用。孕婦,哺乳期婦女應(yīng)當(dāng)避免使用。不足2個月的嬰兒也屬于絕對禁用范圍。老年患者應(yīng)當(dāng)避免使用,如確有指征,則須權(quán)衡利弊后應(yīng)用;

2、使用磺胺藥物首劑應(yīng)加倍,以達到迅速抑菌的目的,然后使用維持量(即正常量),待癥狀消失后,最后給予2—3次最小量。以保持較長時間的藥效,防止細菌反彈。用藥期間切記不可任意加大用藥劑量,增加用藥次數(shù)或延長療程,以防藥物蓄積中毒

3、用藥期間,還應(yīng)當(dāng)嚴密監(jiān)測患者的血像和尿液情況;定期檢查肝、腎功能;必要時可測定患者的血藥濃度,避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。并且叮囑患者多喝水,保持高尿流量,服用磺胺藥物一周以上者,應(yīng)定期檢查尿液,以減少結(jié)晶尿發(fā)生的可能性,必要時可服碳酸氫鈉堿化尿液;

4、磺胺藥物可抑制B族維生素在腸內(nèi)的合成,所以,使用磺胺藥物一周以上者,應(yīng)當(dāng)同時給予維生素B以預(yù)防其缺乏;

5、由于磺胺藥物可使少數(shù)病人出現(xiàn)頭暈、頭痛、乏力、萎靡和失眠等精神癥狀,因此,在用藥期間,不應(yīng)從事高空作業(yè)和駕駛;

6、磺胺藥鏈球菌之類的細菌雖然有很好的療效,可是對另外一些細菌卻又無能為力。而且,一些原來能夠制服的細菌過了一段時間以后很快就會產(chǎn)生耐藥性,一旦耐藥性產(chǎn)生,所有的磺胺藥都會失效,這時要迅速更換使用其它抗菌藥物

7、磺胺藥也常與抗生素配伍應(yīng)用。嚴重的全身感染應(yīng)首選抗生素,磺胺藥只能作為次選藥;磺胺藥特別是復(fù)方增效磺胺制劑,不能與多種藥物如青霉素四環(huán)素類、碳酸氫鈉、氯化鈣氯丙嗪維生素C維生素B1、復(fù)方氯化鈉溶液等配伍,須單獨使用。

磺胺類藥物列表

參看

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