營養(yǎng)學(xué)/地甲腫與地克病的病因與發(fā)病機(jī)理
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19.3.1 地甲腫與地克病的病因
碘是合成甲狀腺激素的主要原料。成人每人每日最適當(dāng)?shù)墓?yīng)量為150～200μg，妊娠期與哺乳期可能還需大大增加。由于環(huán)境缺碘，使機(jī)體每日入的碘量不能滿足合成甲狀腺激素的需要，則甲狀腺產(chǎn)生的甲狀腺激素就會(huì)不足。由于甲狀腺激素不足，反饋性地使垂體分泌TSH增加。TSH長期過多地分泌可使甲狀腺組織增生腫大，造成地甲腫。但是地甲腫的病因，也不一定完全是由于碘缺乏；當(dāng)長期攝入致甲狀腺物質(zhì)，也可以造成地甲腫，甚至于攝入的碘量過多也可以造成地甲腫。
表19-1 我國一些病區(qū)的地甲腫及地克病的患病率（%）
| 病區(qū)名稱 | 地甲腫 | 地克病 | 調(diào)查年代 |
| 黑龍江樺川縣集賢大隊(duì) | 35.1 | 11.0 | 1979 |
| 吉林科古前旗扶余縣 | - | 1.9 | 1976 |
| 天津薊縣 | 11.5 | 0.12 | 1974 |
| 河北省承德市效區(qū) | 25.2 | 1.7 | 1962 |
| 內(nèi)蒙涼城廠漢營 | - | 0.37 | 1979 |
| 山西泌沅白狐窖 | 11.3 | 10.6 | 1978 |
| 內(nèi)蒙赤峰徐家窩鋪 | - | 13.6 | 1974 |
| 陜西眉縣齊鎮(zhèn)公社 | 12.02 | 0.71 | 1975 |
| 寧夏涇沅 | - | 0.9 | 1964 |
| 甘肅禮縣 | 23.87 | 2.11 | 1979 |
| 青海大通朔北公社 | 30.6 | 1.28 | 1979 |
| 新疆城 | - | 3.54 | 1977 |
| 西藏左貢縣 | 13.9 | 4.5 | 1978 |
| 四川鹽沅 | 6.7 | 1.76 | 1976 |
| 廣西東蘭縣 | 31 | 5.78 | |
| 安徽霍山 | 22.7 | 2.7 | 1980 |
| 浙江臨安 | 47.1 | 1.2 | 1983 |
地克病是由于親代妊娠期間與子代出生后嚴(yán)重缺碘致使胎兒與兒童生長發(fā)育落后造成的。一般來說，當(dāng)每人每日均攝入碘量低于25μg，即將出現(xiàn)地克病患者。地克病僅能由于碘缺乏造成。致甲腫物質(zhì)在缺碘地區(qū)可促進(jìn)地克病的產(chǎn)生，尤其是促成粘腫型地克病的產(chǎn)生。但這必須是在缺碘的基礎(chǔ)上，因此致甲腫物質(zhì)僅是造成地克病的附加因素。攝入碘量過多可以造成胎兒甲狀腺腫大以至于嬰兒窒息死亡，但尚無造成地克病的報(bào)道。目前，碘缺乏的學(xué)說已為全世界所公認(rèn)。國內(nèi)有關(guān)地方甲狀腺腫的流行病學(xué)資料，也支持碘缺乏學(xué)說，有人考慮遺傳因素在地克病發(fā)生中的作用。根據(jù)家族史調(diào)查研究，地克病不屬于單基因遺傳性疾病。如果有遺傳因素存在的話，也僅是多基因遺傳，也即是患者遺傳有對缺碘的易感性。
地甲腫與地克病與環(huán)境缺碘的關(guān)系，國內(nèi)外的資料不勝枚舉，下面簡單舉兩個(gè)我們觀察過的實(shí)例。
承德市郊區(qū)為地甲腫與地克病嚴(yán)重病區(qū)，其地甲腫、地克病患病率與飲水碘含量有密切關(guān)系（表19-2）。
貴州省過去食用含碘量高的四川井鹽，于1959年改食含碘量低的海鹽后，地甲腫與地克病患病率明顯增加。
表19-2 碘缺乏病與飲水含碘量的關(guān)系
| 調(diào)查地點(diǎn) | 甲狀腺腫發(fā)病率（%） | 克汀病發(fā)病率（%） | 飲水含碘量μg.L-1 |
| 喇嘛寺 | 42.95 | 1.75 | 1.8 |
| 二道河子 | 47.71 | 1.97 | 2.7 |
| 獅子園及羅漢堂 | 45.61 | 1.71 | 1.6 |
| 武岳溝 | 0.00 | 0.00 | 7.9 |
19.3.2 地甲腫的發(fā)病機(jī)理
地甲腫是在碘攝入不足的情況下，甲狀腺組織所發(fā)生的由代償性反應(yīng)到病理性損傷的一個(gè)過程。當(dāng)機(jī)體碘攝入不足時(shí)，血漿中碘化物的濃度下降，甲狀腺濾泡上皮不能濃集足夠的碘來合成甲狀腺激素。血漿中甲狀腺激素的水平因而降低。通過反饋機(jī)制，垂體TSH的分泌增加，刺激甲狀腺濾泡上皮增生。這時(shí)甲狀腺組織中可見許多增生的小濾泡，濾泡上皮增多，濾泡腔小，膠質(zhì)貯存減少，甲狀腺的體積增大，機(jī)能增強(qiáng)，這在本質(zhì)上是一種代償性反應(yīng)。
在生理情況下，隨著機(jī)體對甲狀腺激素需要的正常變動(dòng)，甲狀腺組織也有一種自然的周期性變化，即當(dāng)機(jī)體對甲狀腺激素的需要增加時(shí)，甲狀腺濾泡呈現(xiàn)增生性變化，濾泡密集，濾泡腔小，膠質(zhì)減少，上皮細(xì)胞增多，呈高柱狀。當(dāng)機(jī)體對激素的需要趨于緩和時(shí)，甲狀腺濾泡則呈“復(fù)原”狀態(tài)，濾泡脹大，濾泡腔充滿膠質(zhì)，上皮細(xì)胞呈立方狀。這種增生-復(fù)原的變化隨著生理功能的變動(dòng)反復(fù)交替進(jìn)行。在青春期、妊娠期和哺乳期，機(jī)體對甲狀腺激素的需要增加，垂體TSH的反饋性分泌也相應(yīng)增加，甲狀腺組織的增生也更加顯著，腺體可呈輕度腫大。這些也是生理范圍內(nèi)的變動(dòng)。
當(dāng)環(huán)境中缺碘、機(jī)體攝入碘不足時(shí)，上述的增生-復(fù)原變化的幅度加大，時(shí)間持續(xù)延長，這樣反復(fù)進(jìn)行下去，甲狀腺即可呈現(xiàn)彌漫性腫大。這樣的彌漫性腫大是具有代償作用的，通過代償，可使甲狀腺在血漿中碘離子濃度較低情況下不致因?yàn)樵喜蛔愣霈F(xiàn)甲狀腺功能低下。由于碘供應(yīng)不足。甲狀腺還可以稍減T4的分泌水平而稍增T3的分泌水平，后者用碘雖少但生理作用強(qiáng)，因此地甲腫患者的甲狀腺功能得以維持正常。不出現(xiàn)功能低下的癥狀。
在嚴(yán)重而長期缺碘的情況下，甲狀腺組織的增生-復(fù)原也更為顯著，表現(xiàn)為過度增生-過度復(fù)原，過度增生的變化就比較明顯，有些區(qū)域過度復(fù)原的變化比較明顯。這樣反復(fù)進(jìn)行下去則有一些過度增生或過度復(fù)原的區(qū)域逐漸擴(kuò)大，并且可以彼此互相融合，因而在彌漫腫大的腺體中就可形成單個(gè)或數(shù)個(gè)早期結(jié)節(jié)。有的結(jié)節(jié)是由于增生的上皮巢或密集的小濾泡逐漸發(fā)展而成，被稱為早期增生性結(jié)節(jié)；有的結(jié)節(jié)則是由過度復(fù)原的膠質(zhì)貯留性濾泡逐漸擴(kuò)展或彼此融合而成，稱為早期貯留性結(jié)節(jié)。隨著結(jié)節(jié)的增大，壓迫周圍甲狀腺組織，或貯留結(jié)節(jié)中的膠質(zhì)滲出，引起纖維組織增生和包圍，而形成較大的結(jié)節(jié)。此時(shí)即由彌漫性甲狀腺腫轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E7%BB%93%E8%8A%82%E6%80%A7%E7%94%B2%E7%8A%B6%E8%85%BA%E8%82%BF" title="結(jié)節(jié)性甲狀腺腫">結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。
隨著結(jié)節(jié)的增大，結(jié)節(jié)間纖維組織增生，血液供應(yīng)逐漸發(fā)生障礙，有的結(jié)節(jié)出現(xiàn)變性、出血、壞死等繼發(fā)性變化。變性組織液化和出血可形成囊性變或囊腫。纖維組織增生可形成瘢痕；鈣質(zhì)沉著可形成鈣化、甚至骨化。而在纖維組織中或囊腫壁又可出現(xiàn)新的增生性細(xì)胞巢和濾泡，形成新的結(jié)節(jié)。最后，整個(gè)腺體可被大小不等、新舊不同，形狀不一的結(jié)節(jié)所替代。然而，即使是甲狀腺的大部分為結(jié)節(jié)所替代，患者也很少出現(xiàn)甲狀腺功能低下的癥狀，這主要靠結(jié)節(jié)外的甲狀腺組織發(fā)揮上述代償作用，而一部分結(jié)節(jié)也參與產(chǎn)生、分泌甲狀腺激素的作用（功能性結(jié)節(jié)）之故。
總之，地甲腫本質(zhì)上是機(jī)體對環(huán)境中缺碘的一種代償措施。甲狀腺組織在功能、代謝和形態(tài)上都發(fā)生比較深刻的變化。這些變在早期，即彌漫性甲狀腺階段，是具有代償意義的，其病變是可逆的，經(jīng)過適當(dāng)?shù)墓┑獯胧耆梢曰謴?fù)正常。但繼續(xù)發(fā)展下去，反復(fù)的過度增生和過度復(fù)原形成了結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)節(jié)性甲狀腺腫，其病變就發(fā)展為不可逆性。
19.3.3 地克病的發(fā)病機(jī)理
（1）胚胎時(shí)期甲狀腺素缺乏造成的障礙 妊娠期間，由于環(huán)境缺碘，孕婦血漿中無機(jī)碘離子濃度降低。盡管孕婦甲狀腺處于代償性吸碘率增高狀態(tài)，但其甲狀腺中產(chǎn)生的T4與T3相對仍較少。血液中的T4 與T3絕大部分是與甲狀腺素結(jié)合球蛋白等蛋白質(zhì)結(jié)合存在，僅有極少量為游離T4與T3，而結(jié)合的T4 與T3是不能通過胎盤屏障的。孕婦由于雌激素增加，血液中甲狀腺結(jié)合球蛋白增加，因而游離T4與T3更加減少，以致通過胎盤的T4 與T3遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足胎兒的需要。胎兒所需要的甲狀腺素必須由胎兒自己的甲狀腺來生成。胎兒合成甲狀腺素所需的碘仍須來自母體，而母體由于缺碘，甲狀腺吸碘率已明顯增加，在和母體攝取碘的競爭中，胎兒明顯處于劣勢，由于碘不足，胎兒的甲狀腺素不足，胎兒的生長發(fā)育出現(xiàn)一系列障礙。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是腦主要在胚胎時(shí)期分化發(fā)育，當(dāng)甲狀腺激素不足時(shí)，腦的分化發(fā)育首先出現(xiàn)障礙。人腦在胚胎10～18周是一個(gè)發(fā)育旺盛的時(shí)期，此時(shí)主要是神經(jīng)母細(xì)胞進(jìn)行增殖、分化與遷移。另一個(gè)是在出生前后，這個(gè)時(shí)期是神經(jīng)細(xì)胞元的樹突分支、突觸形成，髓鞘形成與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育。在這兩個(gè)時(shí)期缺少甲狀腺素，腦發(fā)育即會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重障礙，因此有人稱這兩個(gè)時(shí)期是腦組織的發(fā)育臨界期或易傷期。腦發(fā)育障礙時(shí)，大腦重量減輕，皮層變薄，神經(jīng)細(xì)胞體積縮小，排列紊亂或移位；小腦外顆粒層延遲消失，蒲氏細(xì)胞變小，樹狀突分支少而短，髓鞘稀疏，突觸發(fā)育不良。據(jù)推測在兩個(gè)分化發(fā)育的時(shí)期中，尤其是早期的分化發(fā)育障礙更是不可逆的。由于皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)的發(fā)育障礙，患者出現(xiàn)緊張性癱瘓，由于顳葉的發(fā)育障礙，患者出現(xiàn)聽力障礙，由于額葉、頂葉等發(fā)育障礙，患者的智力低下。胎兒的甲狀腺在12周時(shí)開始有集碘能力，而內(nèi)耳柯替氏器的發(fā)育始于胚胎第10周，比胎兒自己可能有甲狀腺功能還早。由于母體的甲狀腺激素大部分與蛋白質(zhì)結(jié)合，進(jìn)入胎盤的可能性很小，因此有人認(rèn)為胎兒第12周以前，腦發(fā)育所需的甲狀腺素可能是無須在甲狀腺中合成的更簡單的碘化有機(jī)物甚至原子碘，這種假說尚需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。
（2）兒童青少年時(shí)期甲狀腺缺乏所造成的障礙 出生以后，尤其在斷乳以后，可以從環(huán)境中直接取得碘，因此兒童期甲狀腺素缺乏情況較好轉(zhuǎn)，地克病患者體格發(fā)育障礙可以很輕。但是如果環(huán)境缺碘繼續(xù)嚴(yán)重，仍然不足以供應(yīng)兒童自己合成甲狀腺激素的最低需要，即會(huì)由于兒童生后甲狀腺素不足而出現(xiàn)生長發(fā)育落后。這種落后不僅使體格矮小，骨骼與面容的發(fā)育落后，青春期后還有性發(fā)育落后。這種情況如伴發(fā)有兒童的甲狀腺萎縮或食物中有致甲狀腺物質(zhì)存在，能進(jìn)一步抑制兒童的甲狀腺功能，則分泌的甲狀腺素?cái)?shù)量可進(jìn)一步減少，以致于出現(xiàn)嚴(yán)重的生長發(fā)育障礙，如特異的近似于胎兒的面容，骨骼發(fā)育落后，骨骺線閉合延遲，骨骺化骨核延緩出現(xiàn)，骨齡落后。軟骨發(fā)育不好，耳殼、鼻尖軟骨柔軟。骨骼肌松軟無力，不能勝任一般體力勞動(dòng)，有腹股溝疝、臍疝、甚至腹壁疝。皮膚粗糙，毛發(fā)稀少，指甲薄脆，甚至有貧血。至青春期的第二性征發(fā)育落后。以上這種情況都可能是由于甲狀腺激素缺乏使這種組織的蛋白質(zhì)合成均受到障礙。各種組織細(xì)胞中蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)的遺傳基因轉(zhuǎn)化為mRNA的鏈，初步復(fù)制出來的mRNA還需在細(xì)胞核中修整，然后輸送到核糖核蛋白體去，在核糖核蛋白體上mRNA的密碼被翻譯出來，并合成蛋白質(zhì)。在細(xì)胞核中DNA轉(zhuǎn)錄為mRNA及其修整過程都需甲狀腺激素等來調(diào)節(jié)，當(dāng)甲狀腺激素不足時(shí)，此轉(zhuǎn)錄與修整過程不正常，因而合成的蛋白質(zhì)也可能不正常。尤其是在發(fā)育過程，遺傳密碼需要重新選擇與重新修整，這些轉(zhuǎn)錄與修整不正常，機(jī)體的發(fā)育落后。青春期后患者的性器官與第二性征不發(fā)育，即其實(shí)例。
（3）現(xiàn)癥甲狀腺素缺乏造成的障礙 在成長以后，如缺碘十分嚴(yán)重以致甲狀腺嚴(yán)重缺乏，還可出現(xiàn)現(xiàn)癥甲狀腺功能低下情況。患者有粘液性水腫、體溫稍低，畏寒、精神萎靡、嗜睡、少動(dòng)、便秘、心跳緩慢、血壓低、血漿T4低、T3亦可能低，但TSH增高，蝶鞍常擴(kuò)大。這種現(xiàn)癥甲狀腺功能低下情況，除嚴(yán)重缺碘外，多由于附加有甲狀腺萎縮或致甲腫因子的抑制而造成的。
由于缺碘與缺少甲狀腺素的時(shí)期不同，不同類型的地克病，其損傷的特點(diǎn)也不同。神經(jīng)型的地克病主要是由于胚胎時(shí)期甲狀腺激素缺乏而出生后較輕。因此以腦損傷為主，仍有不同程度的生長發(fā)育落后，但很少有現(xiàn)癥甲低，有不同程度的生長發(fā)育落后，但神經(jīng)癥狀很輕，其性質(zhì)也不太一致。混合型介于兩者之間，大腦損傷、生長發(fā)育落后，現(xiàn)癥甲低三者均有。
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