重癥肌無力樣綜合征
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各種因素導致神經-肌肉接頭(NMJ)突觸后膜上乙酰膽堿受體(AchR)功能發生障礙，均可出現類似重癥肌無力(MG)樣臨床表現，骨骼肌活動后肌無力加重，休息后減輕，這組疾病統稱為重癥肌無力樣綜合征。
目錄 |
重癥肌無力樣綜合征的病因
(一)發病原因
1.新生兒重癥肌無力 MG母親血清中AchR-Ab通過血-胎盤屏障進入胎兒血液循環，NMJ突觸后膜AchR功能發生障礙，導致新生兒肌無力。
2.先天性肌無力綜合征 遺傳和環境因素在本病發病中起一定作用。
3.先天性終板Ach酯酶缺乏 NMJ可釋放Ach單位性釋放量極少，AchR數量正常或減少。
6.藥物引起的重癥肌無力 藥物及毒素引起NMJ突觸后膜AchR功能發生障礙，出現類似MG臨床表現。
(二)發病機制
1.新生兒重癥肌無力 NMJ突觸后膜AchR功能發生障礙，導致新生兒肌無力。雖然AchR-Ab陽性母親懷孕時都會將此抗體傳遞給胎兒，并非所有胎兒都發病，新生兒肌無力程度與母親患病嚴重程度、母親血清AchR-Ab水平不相關，母親處于緩解期時新生兒也可出現肌無力。
2.先天性肌無力綜合征 自20世紀70～80年代MG自身免疫理論建立，確定該病形態學及生理學特征后，本病與家族性嬰兒型肌無力區分就已明確。根據電生理及超微結構特征，至今已闡明6種明確的少見的先天性肌無力綜合征，部分描述了許多其他類型特點。各種類型先天性肌無力都以獨特的突觸本身、突觸前或突觸后缺陷為特征，涉及突觸前缺陷Ach再合成或包裝障礙、突觸囊泡缺乏，突觸本身終板Ach酯酶減少，突觸后缺陷AchR通道動力學異常伴或不伴AchR缺乏。家族性嬰兒型重癥肌無力病因可能是Ach合成及包裝部位突觸前膜功能障礙，因光鏡及電鏡檢查時均未見AchR數量異常，電生理所見也與實驗性半膽堿中毒相似。然而，Engel通過100余例先天性肌無力病人深入研究，系統地定義和分類這組疾病，指出約3/4的病例是突觸后缺陷，13%是突觸本身缺陷，8%是突觸前缺陷所致。
3.先天性終板Ach酯酶缺乏 體外電生理研究顯示，終板電位及微小終板電位延長，單一電刺激時終板電位可產生重復肌肉動作電位，重復刺激時波幅降低，中度強刺激表現先易化后衰竭;隨意運動時運動單位電位波形和波幅多變，多相動作電位比例增加。病理改變：電鏡研究顯示運動神經末梢變小，可能是膽堿酯酶缺乏的代償性特征，AchR數量正常或減少。
4.慢通道綜合征 本病是AchR鈣離子通道開放時間延長，導致終板電位延長，鈣離子流入突觸皺褶增加，皺褶內超載鈣離子可產生流入電流，在突觸肌漿膜內和近肌纖維區顯示肌病特征。突觸后缺陷伴有或不伴AchR缺乏。光鏡顯示有些病例Ⅰ型纖維占優勢，纖維萎縮，小管集結，NMJ區有小空泡，纖維大小不等并有分叉，肌內膜和肌束膜結締組織增加。嚴重受累肌肉AchR減少，膽堿酯酶活性正常，未見免疫復合物。電鏡顯示病變累及突觸皺褶和肌肉肌漿膜，鄰近突觸皺褶區退行性變，神經末梢縮小，突觸囊泡密度增加。
5.先天性乙酰膽堿受體缺乏 AchR缺乏可能反映合成減少、AchR嵌入細胞膜缺陷或AchR降解加速等。
6.藥物引起的重癥肌無力
(1)近年來發現大劑量青霉胺對類風濕性關節炎(RA)療效肯定，但大劑量長期應用青霉胺后，不少病人出現重癥肌無力臨床表現，符合NMJ突觸后膜AchR疾病特征。肝豆狀核變性雖然長期大量應用青霉胺治療，卻很少引起MG表現，迄今國際上僅有3例報道。本病病因及發病機制不清，可能是青霉胺本身對NMJ突觸后膜AchR特異性選擇性破壞或抑制。也有作者認為，青霉胺使RA病人出現MG很可能與RA本來就是自身免疫病，青霉胺在病人原有免疫功能障礙基礎上啟動針對神經突觸后膜上AchR異常免疫應答所致，Vincent等在本病患者血清中檢出AchR-Ab，認為是獲得性自身免疫性重癥肌無力，并非青霉胺對NMJ突觸后膜上AchR直接破壞作用。
(2)當今臨床應用的30余種藥物(不包括麻醉藥)可干擾正常人的神經肌肉傳遞，其中最重要的是氨基糖苷類抗生素(aminoglycoside antibiotics)，已報道18種抗生素與肌無力有關，尤其新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanasig)、黏菌素(colistin)、鏈霉素(streptomycin)、多黏菌素B(polymyxin B)及四環素(tetracycline);而慶大霉素(gentamicin)較少。已證明這些藥物通過干擾神經末梢鈣離子流量影響遞質釋放，肌無力病人應用這些藥物將會導致嚴重后果，必要時可在呼吸器支持情況下應用。
某些免疫抑制藥，如促腎上腺皮質激素(ACTH)、潑尼松，以及硫唑嘌呤等可通過神經末梢去極化或減少Ach釋放，導致暫時性肌無力加重。
其他藥物如抗膽堿酯酶藥，尤其殺蟲劑和神經毒氣(nerve gases)均可導致癱瘓，是通過與膽堿酯酶結合阻礙Ach降解，運動終板始終處于去極化狀態，對神經刺激不產生應答所致。
自然環境中存在的神經毒素已知許多可作用于神經肌肉接頭，引起如同MG分布的肌肉癱瘓，自然神經毒素所致中毒對世界許多地方，尤其熱帶地區公眾健康構成嚴重威脅。
常見的動植物毒素是：①肉毒毒素(botulinum)：可與膽堿能運動神經末梢結合，阻止Ach最小釋放單位的釋放;②黑寡婦蜘蛛毒液(black widow spider venom)：可使Ach大量釋放，引起肌肉收縮，后因Ach耗竭導致肌肉麻痹，蛇和蜱毒液也是眾所周知的動物毒素;③氯筒箭毒堿(右旋筒箭毒堿，d-tubocurarine)、琥珀酰膽堿(suxamethonium)及十烴季銨(decamethonium)：均可與AchR結合，箭毒(curare)是從植物中提取;④有機磷酸酯(organophosphate)：與Ach酯酶不可逆結合，馬拉硫磷(malathion)及對硫磷(parathion)也抑制Ach酯酶;⑤魚肉毒(ciguatera)及相關毒素：來自攝食某些腰鞭毛蟲(dinoflagellates)的魚類;⑥梭狀芽孢桿菌(clostridium)。除有機磷酸酯發揮神經毒氣作用，其余所有毒素作用都是暫時的。
(3)干擾素-α導致的重癥肌無力：用干擾素-α(IFN-α)治療，可出現自身免疫性重癥肌無力。
重癥肌無力樣綜合征的癥狀
1.新生兒重癥肌無力
(1)據估計MG母親所生的活嬰中僅12%～20%的患兒出現肌張力減低、哭聲小、吸吮力弱等肌無力表現;其余嬰兒血AchR-Ab可增高，但不表現肌無力。
(2)約78%的新生兒MG出生數小時至1天內出現肌無力及電生理表現，血AchR-Ab可增高，由于病兒本身不產生AchR-Ab，肌無力現象逐漸減輕直至消失，平均持續18天，很少超過2個月，血中AchR-Ab逐漸降低，以后不再復發。
(3)MG母親懷孕時宮內胎動減少現象罕見，如出現提示胎兒肌無力嚴重，胎兒在子宮內長期不活動，出生后即關節彎曲，這種情況在母親以后生產時還可出現。
2.先天性肌無力綜合征
(1)患兒出生前胎動較少，出生或出生后不久即發病，新生兒期表現上瞼下垂間歇性或進行性加重，延髓肌無力，面肌無力，常影響喂養。哺乳吸吮力弱，哭聲微弱，哭時出現呼吸肌無力，均是提示先天性肌無力綜合征的重要線索。病程一般無明顯進展，全身性肌無力或有或無，一般不嚴重，可在6～7歲開始好轉，但不能完全緩解。
(2)嬰兒期或兒童期起病居多，持續運動可產生肌無力、波動性眼肌麻痹和異常疲勞感等，某些病例直至10多歲或20多歲才出現明顯肌無力和易疲勞感。檢查腱反射正常，多無肌萎縮。患者易發生呼吸道感染，常因發熱、興奮和嘔吐等發生危象，引起潛在致命性肌無力，呼吸肌無力可導致通氣量下降、呼吸困難及缺氧性腦損傷。隨年齡增長，危象發作可逐漸減少。
3.先天性終板Ach酯酶缺乏 本病均發生于男性，出生即出現所有骨骼肌無力和異常易疲勞。肌活檢正常，光鏡及電鏡細胞化學檢查發現Ach酯酶缺如。
4.慢通道綜合征 嬰兒、兒童或成人期起病，漸進性加重，可有數年的間歇期。典型肌無力表現可累及頸、肩和指伸肌，可有輕至中度上瞼下垂，眼外肌活動受限，下頜肌、面部肌、上肢肌、呼吸肌和軀干肌等不同程度肌無力，下肢相對幸免。受累肌肉可見肌萎縮和易疲勞，嚴重受累肢體腱反射降低。
5.先天性乙酰膽堿受體缺乏 常在嬰兒期起病，臨床癥狀及電生理特征與重癥肌無力相似。肌肉活檢顯示AchR數量減少，膽堿酯酶正常。血清AchR-Ab陰性，終板區未見免疫復合物。
6.藥物引起的重癥肌無力
(1)藥物及毒素引起肌無力綜合征起病急，癥狀持續數小時至數天，病人如不發生呼吸衰竭可完全康復，眼肌、面肌、延髓肌及肢體肌肉等均可受累。用藥史、毒物接觸史及中毒史可為臨床診斷提供重要依據。
(2)同種異體骨髓移植術后長期(2～3年)存活者可發生慢性移植排斥反應性疾病(chronic graft ver sus host disease)，典型重癥肌無力是局部表現。
(3)干擾素-α導致的重癥肌無力：Batocchi等(1995)報道2例惡性腫瘤病人用干擾素-α(IFN-α)治療期間出現自身免疫性重癥肌無力;Piccolo等(1996)報道1例慢性丙型肝炎病人用IFN-α治療后發生MG;Mase等(1996)報道1例有易患MG遺傳素質的丙型肝炎病人在IFN-α2a治療期間發生嚴重MG。
依據不同臨床類型臨床表現及相關實驗室與其他輔助檢查，可做出診斷。參見臨床表現及相關實驗室檢查、輔助檢查內容。
重癥肌無力樣綜合征的診斷
重癥肌無力樣綜合征的檢查化驗
1.新生兒重癥肌無力 出生數小時至1天內血AchR-Ab可增高，由于病兒本身不產生AchR-Ab，血中AchR-Ab逐漸降低，平均持續18天，很少超過2個月。
2.先天性肌無力綜合征
(1)騰喜龍試驗：通常陰性，但某些類型遺傳性肌無力可為陽性。
(2)AchR-Ab測定：遺傳性肌無力患者AchR-Ab陰性，如血清該抗體增高可排除先天性肌無力綜合征診斷。
4.慢通道綜合征 血清AchR-Ab缺如。
5.先天性乙酰膽堿受體缺乏 膽堿酯酶正常;血清AchR-Ab陰性。
6.藥物引起的重癥肌無力 可疑藥物及毒素檢測。
1.新生兒重癥肌無力 出生數小時至1天內出現肌無力及電生理表現，由于病兒本身不產生AchR-Ab，肌無力現象逐漸減輕直至消失。
2.先天性肌無力綜合征 肌電圖檢查,肋間肌EMG檢查顯示，休息狀態微小終板電位波幅正常，10Hz刺激神經5min后微小終板電位波幅下降，可導致終板電位和肌肉復合動作電位波幅降低。低頻(<10Hz)重復電刺激顯示波幅進行性遞減，超強刺激后易化期變得不明顯，衰竭期逐漸增高。針極EMG顯示運動單元波形和波幅多變，單纖維肌電圖顯示顫抖(twitch)增寬和阻滯。
3.先天性終板Ach酯酶缺乏 肌活檢正常，光鏡及電鏡細胞化學檢查發現Ach酯酶缺如。
4.慢通道綜合征 肌電圖顯示終板電位和微小終板電位延長約3倍，應用抗膽堿酯酶藥延長更多，但并非所有肌肉微小終板電位波幅都降低，終板電位釋放單位量正常。2Hz重復電刺激無力肌肉可出現肌肉復合動作電位波幅降低。在隨意收縮反應中，運動單位電位波形或波幅多變。
5.先天性乙酰膽堿受體缺乏 電生理特征與重癥肌無力相似;肌肉活檢顯示AchR數量減少。
6.藥物引起的重癥肌無力 電生理特征與重癥肌無力相似。
重癥肌無力樣綜合征的鑒別診斷
主要是與重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)、Lambert-Eaton綜合征，以及其他類型肌病相鑒別。
重癥肌無力樣綜合征的并發癥
癱瘓可能導致墜床、窒息、肺部或尿路感染，如因藥物或毒素引起，尚有原發病表現。
重癥肌無力樣綜合征的預防和治療方法
尚無較好預防措施，有遺傳家族史者，應進行遺傳咨詢，產前診斷和選擇性流產。不同臨床類型均應注意癱瘓導致的墜床、窒息、肺部或尿路感染，如因藥物或毒素引起，尚應積極治療原發病，停用相關藥物。
重癥肌無力樣綜合征的西醫治療
(一)治療
1.新生兒重癥肌無力 治療主要采用血漿交換及抗膽堿酯酶藥，可加快新生兒肌無力痊愈，臨床表現通常2周左右消失。
2.先天性肌無力綜合征 抗膽堿酯酶藥對面肌和全身骨骼肌無力療效好，眼肌無力療效欠佳。曾有危象發作的MG患兒，一旦發熱應住院觀察治療，以防出現意外。為應付突然發生肌無力加重及呼吸肌麻痹，患兒父母應學會使用面罩式手控式囊式呼吸器和肌內注射新斯的明等。與獲得性自身免疫性MG不同，血漿交換、胸腺摘除及皮質類固醇治療無效。
3.先天性終板Ach酯酶缺乏 該綜合征尚無有效的治療方法，Ach酯酶抑制藥無效。
4.慢通道綜合征 尚無有效的治療方法，抗膽堿酯酶藥治療無效。
5.先天性乙酰膽堿受體缺乏 抗膽堿酯酶藥，如嗅吡斯的明(吡啶斯的明)等可緩解病人肌無力癥狀。
6.藥物引起的重癥肌無力 藥物引起肌無力治療主要是停服致病藥物，維持呼吸功能，試用葡萄糖酸鈣、鉀鹽靜脈滴注，逆轉運動終板傳導阻滯，服用抗膽堿酯酶藥等。建議有家族性重癥肌無力證據的病人不用或慎用IFN-α治療。
(二)預后
不同臨床類型預后各不相同，參見臨床表現與治療內容。
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