閉經(jīng)-乳溢-不育三聯(lián)征
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催乳素瘤的典型癥狀為閉經(jīng)-乳溢-不育三聯(lián)征。催乳素瘤是指垂體分泌PRL的腫瘤，在垂體功能性(有分泌性)腫瘤中發(fā)生率占首位。典型泌乳素瘤的臨床表現(xiàn)有閉經(jīng)、溢乳、不孕(育)、高泌乳素血癥及垂體可有占位性改變。
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閉經(jīng)-乳溢-不育三聯(lián)征的原因
高PRL血癥原因眾多。除生理性高PRL血癥外，還有病理性、藥物性原因。原因不明者稱(chēng)為特發(fā)性高PRL血癥。
1.病理性高PRL血癥 病理性高PRL血癥多見(jiàn)于下丘腦-垂體疾病，以PRL瘤最為多見(jiàn)。除PRL瘤(或含有PRL瘤的混合瘤)外，其他下丘腦-垂體腫瘤、浸潤(rùn)性或炎癥性疾病、結(jié)節(jié)病、肉芽腫以及外傷、放射性損傷等均是由于下丘腦多巴胺生成障礙或阻斷垂體門(mén)脈血流致使多巴胺等泌乳素釋放抑制因子(PIF)不能到達(dá)腺垂體所致。由于泌乳素釋放因子(PRF)增多引起高PRL血癥的情況見(jiàn)于原發(fā)性甲減、應(yīng)激刺激和神經(jīng)源性刺激。慢性腎功能衰竭患者由于腎小球濾過(guò)清除PRL障礙而導(dǎo)致高PRL血癥。肝硬化患者由于雌激素和PRL在肝臟的滅活障礙致血PRL升高。某些風(fēng)濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥也可出現(xiàn)高PRL血癥，但與疾病的活動(dòng)性和血清學(xué)異常無(wú)相關(guān)性，自身免疫性疾病伴高PRL血癥的原因不明。高泌乳素血癥可伴或不伴溢乳。
2.藥物性高PRL血癥 能引起高PRL血癥的藥物眾多，包括多巴胺受體拮抗劑、含雌激素的口服避孕藥、某些抗高血壓藥、阿片制劑及H2受體阻滯劑(如西咪替丁)等。其中多巴胺受體拮抗劑是一些具有安定、鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)吐作用以及抗抑郁、抗精神病類(lèi)藥物。在常用劑量時(shí)血PRL一般不超過(guò)100μg/L。口服多潘立酮5～7天后所致高PRL血癥水平在35～70μg/L之間，偶可明顯升高，被誤診為PRL瘤。由于氯丙嗪和甲氧氯普胺(胃復(fù)安)的作用最強(qiáng)，25mg氯丙嗪可使正常人血清PRL水平增加5～7倍，故常用于PRL的動(dòng)態(tài)試驗(yàn)以協(xié)助PRL瘤的診斷。
3.PRL瘤 PRL瘤的發(fā)病機(jī)制曾有過(guò)幾種假說(shuō)。以往認(rèn)為長(zhǎng)期服用雌激素可能是PRL瘤形成的原因，但大規(guī)模研究表明口服避孕藥，尤其是低劑量的雌激素和PRL瘤的形成并無(wú)聯(lián)系。現(xiàn)認(rèn)為垂體的自身缺陷是PRL瘤形成的起始原因，下丘腦調(diào)節(jié)功能紊亂僅起著允許和促進(jìn)作用。用分子生物學(xué)技術(shù)在人類(lèi)腺垂體腫瘤中找到一些候選基因，其中與PRL瘤有關(guān)的腫瘤激活基因有肝素結(jié)合分泌性轉(zhuǎn)型基因(heparinbinding secretory transforming gene，HST)、垂體瘤轉(zhuǎn)型基因(pituitary tumor transforming gene，PTTG)。腫瘤抑制基因有CDKN2A基因和MENI基因，后者在家族性多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤綜合征-I型患者中被發(fā)現(xiàn)。由于這些基因的變異，解除了垂體干細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制狀態(tài)，轉(zhuǎn)化成某種或幾種腺垂體細(xì)胞，并發(fā)生單克隆增殖。在下丘腦激素調(diào)節(jié)紊亂、腺垂體內(nèi)局部形成腫瘤，導(dǎo)致某種或幾種腺垂體激素自主性合成和分泌。
特異性腫瘤分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)有助于微腺瘤的早期診斷及治療，并為選擇合適的隨訪方案提供依據(jù)，對(duì)家族性MEN-I進(jìn)行家族篩查也將成為可能。
閉經(jīng)-乳溢-不育三聯(lián)征的診斷
1.臨床特征
(1)閉經(jīng)，早期可有月經(jīng)過(guò)多或不規(guī)則。
(2)溢乳，約占50%女性患者。
(3)兩性均可有不孕(育)和不同程度的性功能減退。
(4)垂體瘤占位壓迫的臨床癥狀與體征，如頭痛、視野缺損和視力減退等。
(5)除外某些藥物因素。
2.輔助檢查
(1)血PRL測(cè)定：正常人空腹血清PRL小于20μg/L，泌乳素瘤患者血清PRL多大于100μg/L，大于300μg/L幾乎可以肯定存在泌乳素瘤。
(2)蝶鞍正、側(cè)位片垂體CT或磁共振檢查：可證實(shí)腫瘤的存在。視野檢查可協(xié)助診斷。
(4)必要時(shí)可作TRH興奮試驗(yàn)、甲氧氯普胺試驗(yàn)，對(duì)診斷泌乳素瘤有一定的參考價(jià)值。
(5)作相關(guān)檢查，以排除原發(fā)性甲狀腺功能減退和下丘腦、垂體及其他內(nèi)分泌疾病，除外腦部、乳房疾患。
閉經(jīng)-乳溢-不育三聯(lián)征的鑒別診斷
病人有閉經(jīng)-泌乳、男性性功能減退或不育、血清PRL水平明顯升高、CT或MRI顯像有垂體瘤存在，PRL瘤的診斷大多不困難。需要鑒別的是那些PRL水平輕度升高、伴有(或不伴有)鞍區(qū)占位病變等。臨床上，在排除其他垂體腺瘤的基礎(chǔ)上進(jìn)行診斷。
PRL瘤的鑒別診斷主要圍繞高PRL血癥進(jìn)行。當(dāng)血清PIL呈輕至中度升高(未達(dá)到200nmol/L)者須與特發(fā)性高PRL血癥、垂體非PRL瘤、下丘腦腫瘤或鞍區(qū)垂體外腫瘤等鑒別。
1.垂體非泌乳素瘤 血PRL一般低于200nmol/L，MRI或CT檢查可發(fā)現(xiàn)腺垂體內(nèi)有占位病變，向鞍上擴(kuò)展壓迫垂體柄使 PIF不能到達(dá)腺垂體。腺垂體激素檢測(cè)發(fā)現(xiàn)除PRL增高外，還有另一種激素增高(無(wú)功能腺瘤則無(wú))，但其他腺垂體激素多減少。用溴隱亭治療后，PRL降至正常，但垂體瘤的大小很少變化。臨床上遇到此種情況要考慮垂體非PPL瘤可能，以無(wú)功能性垂體腺瘤和GH瘤常見(jiàn)。
2.下丘腦腫瘤或鞍區(qū)垂體外腫瘤 腫瘤類(lèi)型眾多，其共同點(diǎn)是血清PRL常低于100nmol/L;MRI或CT檢查發(fā)現(xiàn)垂體內(nèi)無(wú)占位病變;腫塊與腺垂體無(wú)聯(lián)系，多靠近垂體柄區(qū)域并壓迫垂體柄造成門(mén)脈血流障礙，或者位于下丘腦內(nèi)干擾多巴胺的合成和分泌。一般患者多有腦神經(jīng)壓迫、顱內(nèi)壓增高及尿崩癥等癥狀。通常下丘腦-垂體區(qū)MRI或高分辨率CT檢查可與PRL瘤鑒別。
3.原發(fā)性甲狀腺功能減退癥 一般情況下易將其與PRL瘤鑒別，在少數(shù)情況下不但引起高PRL血癥，還可導(dǎo)致腺垂體增大，使MRI等檢查誤認(rèn)為存在垂體腺瘤。近年報(bào)道多例原發(fā)性甲狀腺功能減退患者M(jìn)RI檢查揭示有垂體腫瘤，實(shí)驗(yàn)室檢查有高PRL血癥，盡管臨床上甲狀腺功能減退癥癥狀不明顯，但甲狀腺功能檢查表明為原發(fā)性甲狀腺功能減退癥，用甲狀腺激素替代治療后治愈。
4.特發(fā)性高泌乳素血癥 病因不明，可能為下丘腦損害(未能發(fā)現(xiàn)的病損)引起。特發(fā)性高PRL血癥必須先排除藥物性、病理性、生理性高PRL血癥后才能確立診斷。CT或MRI無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，一般血清PRL僅輕度升高(多小于100nmol/L)。少數(shù)患者以后可演變?yōu)镻RL瘤。用溴隱亭治療可預(yù)防PRL瘤的形成，且應(yīng)定期隨診。
5.乳溢一高泌乳素血癥 泌乳是人類(lèi)乃至所有哺乳動(dòng)物的一種生理現(xiàn)象，而乳溢癥則系指非生理狀態(tài)下，或非妊娠哺乳期的病理泌乳。男性有乳汁分泌幾乎均屬病理狀態(tài)。國(guó)外報(bào)告正常育齡婦女有一部分在非妊娠哺乳期，也可擠出少量乳汁，可能屬生理性。一般說(shuō)來(lái)，女性在非妊娠哺乳期如流出乳汁較多，或同時(shí)有閉經(jīng)者，亦應(yīng)視為異常。
總之，以溢乳或閉經(jīng)為主訴就診患者的診斷應(yīng)首先考慮高泌乳素血癥可能，如血PRL不升高或升高不明顯應(yīng)進(jìn)一步做PRL興奮試驗(yàn)或必要的影像學(xué)檢查。
1.臨床特征
(1)閉經(jīng)，早期可有月經(jīng)過(guò)多或不規(guī)則。
(2)溢乳，約占50%女性患者。
(3)兩性均可有不孕(育)和不同程度的性功能減退。
(4)垂體瘤占位壓迫的臨床癥狀與體征，如頭痛、視野缺損和視力減退等。
(5)除外某些藥物因素。
2.輔助檢查
(1)血PRL測(cè)定：正常人空腹血清PRL小于20μg/L，泌乳素瘤患者血清PRL多大于100μg/L，大于300μg/L幾乎可以肯定存在泌乳素瘤。
(2)蝶鞍正、側(cè)位片垂體CT或磁共振檢查：可證實(shí)腫瘤的存在。視野檢查可協(xié)助診斷。
(4)必要時(shí)可作TRH興奮試驗(yàn)、甲氧氯普胺試驗(yàn)，對(duì)診斷泌乳素瘤有一定的參考價(jià)值。
(5)作相關(guān)檢查，以排除原發(fā)性甲狀腺功能減退和下丘腦、垂體及其他內(nèi)分泌疾病，除外腦部、乳房疾患。
閉經(jīng)-乳溢-不育三聯(lián)征的治療和預(yù)防方法
1.凡有臨床癥狀的病人應(yīng)該用藥物治療，糾正高泌乳素血癥，抑制泌乳，恢復(fù)月經(jīng)，預(yù)防可能形成的腺瘤或瘤體增大，預(yù)防或減輕骨質(zhì)疏松，應(yīng)定期隨訪。
2.停用引起PRL水平升高的各種藥物。
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